循環染色體異常細胞

循環染色體異常細胞（Circulating genetically Abnormal Cell），簡稱：CAC

指的是外周血中具有與原發腫瘤基因組特性相似的細胞統稱。

由美國德州大學MD安德森癌症中心前病理科主任Prof. Ruth Katz於2010年首次提出。

主要表現為3號、10號染色體的基因組位點及拷貝數非整倍體變異。通過FISH（螢光原位雜交）技術檢測可在肺癌患者外周血單個核細胞（PBMC）中檢測到含有肺癌發生相關的染色體異常細胞。早期到晚期的肺癌患者血液中都可發現這種攜帶染色體異常信息的細胞，且CAC數量與癌症復發和患者生存率相關，這表明了外周血單個核細胞染色體異常在癌症不同時期均存在。

Prof.Ruth Katz將這類細胞命名為：循環染色體異常細胞 。

她指出該技術可與LDCT聯合輔助鑑別診斷良惡性肺結節，提高肺結節良惡性判斷的準確率，減少不必要的有創性病理組織檢查。

基本介紹

• 中文名：循環染色體異常細胞
• 外文名：Circulating genetically Abnormal Cell
• 縮寫：CAC
• 概念：外周血中具有與原發腫瘤基因組特性相似的細胞統稱

CAC檢測技術理論基礎

染色體不均勻分配給兩個子細胞，產生非整倍體細胞

2017年新英格蘭醫學雜誌發表的著名TRACERx研究表明，取肺癌病灶不同位置的組織進行多區域測序，結果顯示這些部位肺癌細胞存在相同基因位點的拷貝數目變異(CNV，copy number variation )，即染色體數目異常。

大量研究結果均證實：在早期癌症患者的血液中可檢測出帶有染色體位點異常的細胞，攜帶肺癌特定基因組位點拷貝數異常的細胞，可作為肺癌早診的檢測靶點。循環染色體異常細胞（CAC）的檢測原理正是通過檢測肺癌外周血中特異性的染色體位點異常細胞，對肺結節患者進行肺癌風險分層。

2020年4月，Prof. Ruth Katz作為CAC細胞發現者在美國癌症協會（American Cancer Society）官方期刊Cancer Cytopathology 《癌症細胞病理學》上發表了《4色螢光原位雜交(FISH)循環染色體異常細胞(CAC)檢測：非侵入式肺結節良惡性輔助診斷新技術》，展示了CAC輔助臨床診斷肺結節良惡性的試驗結果，通過CAC對肺結節疑似惡性患者進行檢測，準確率為94.2%。值得注意的是，該雙盲試驗中，61%肺癌患者為早期，驗證了CAC能有效鑑別早期肺癌與良性結節。

該研究展示了一種簡便、安全、有效、無創的檢測手段，通過發現外周血細胞基因組中染色體異常，進行肺部結節良惡性輔助診斷；CAC還可以與肺癌風險評估工具（梅奧預測模型等）一起，更準確地評估肺結節良惡性風險程度，避免過度有創性診療。

此技術相較與基於抗體-抗原反應捕獲CTC，優勢在於不受CTC細胞表面抗原表達的限制，減少了腫瘤細胞上皮-間質轉化的影響，對於缺乏細胞角蛋白表達的腫瘤細胞也可以進行檢測，增加了外周血中腫瘤相關細胞的檢出率；

在細胞成像方面，通過BioView自動成像軟體，自動分選細胞核大於一般淋巴細胞的染色體異常細胞，也有效提高了細胞捕獲與鑑別效率。

2021年2月吳一龍教授團隊發表的文章表示：肺癌傾向於晚期擴散，61.1%的腫瘤轉移灶來自晚期擴散。淋巴結轉移除外，其傳播時間較早。87.5%的%非淋巴結轉移是由原發腫瘤引起的，而不是早期的淋巴結轉移，提示在易感人群中進行定期和敏感的癌症篩查對預防轉移和減少肺癌相關死亡的臨床重要性。

CAC檢測可輔助臨床進行肺癌早診

套用背景

《健康中國行動（2019—2030 年）》之癌症防治行動中明確提出，“到 2022 年和 2030 年目標實現：我國總體癌症患者 5 年生存率分別不低於 43.3%和 46.6%；高發地區重點癌種早診率達到 55%及以上並持續提高；基本實現癌症高危人群定期參加防癌體檢。” 而我國新發癌症病例中，肺癌以82萬例位居第一位。2020年肺癌死亡人數達72萬，占癌症死亡患者總數23.8%。

由於肺癌早期症狀並不明顯，一旦患者出現臨床症狀去就診，多為中晚期，錯失最佳治療時機。我國每年新發肺癌患者中，75%為III-IV期，5年生存率不足20%。因此，普及肺癌防治知識，提升肺癌早篩早診早治意識，從而提升肺癌患者生存率， 對於“健康中國 2030”目標實現具有重要的意義。

早診早治是提高肺癌患者生存率的關鍵

大量研究表明，早期腫瘤患者的長期生存率遠高於中晚期腫瘤患者，患者如果能在早期被發現並得到有效治療，其治療效果遠遠大於中晚期治療效果。

“早期肺癌患者在接受手術根治切除後，10年存活率可達90%以上。”中國肺癌防治聯盟主席、復旦大學附屬中山醫院呼吸內科主任白春學教授表示。

但現實是，我國肺癌患者的 5 年生存率並不容樂觀。白春學教授提到了另外一組數據：“20 年前我國肺癌患者的 5 年生存率僅為 8%，如今已提高到 19.7%，但仍然低於 20年前美國 20%、日本 21%的水平”。《中國肺癌篩查與早診早治指南（2021，北京）》中援引數據顯示：肺癌 5 年生存率隨著診斷分期的升高而降低。其中 I 期患者的 5 年生存率為 55.5%，而Ⅳ期僅為 5.3%。因此，早診早治是提高肺癌患者生存率的關鍵。

肺癌早診早治痛點：肺小結節的良惡性鑑別診斷

LDCT 的套用是肺癌早篩一項重要突破，美國國家肺癌篩查試驗（NSLT）結果顯示：可降低20%肺癌死亡率，但該研究同時發現，LDCT 假陽性率高達 96.4%，因此引發患者焦慮，且臨床診斷工作量陡增。

據東南大學附屬中大醫院相關專家在 2018 年第三屆肺結節診治與肺癌早篩峰會上亮出的數據顯示：2018年中國有 1 億肺結節患者，其中有 8000 萬人都是小於 8mm 的小結節。如何高效對 LDCT 陽性患者進行鑑別診斷，尤其是 5-10mm肺小結節患者，是肺癌早診亟需解決的難題，也是臨床醫生的痛點。

肺結節診斷良惡性臨床常用手段有：PET-CT、經皮穿刺活檢、氣管鏡檢查等，但上述手段存在各自的局限性。

a. PET-CT適用於實性成分大於8 mm肺結節，純磨玻璃結節及≤8mm肺結節鑑別診斷無明顯優勢；

b. CT引導經皮穿刺活檢屬於有創傷性治療，準確率與操作者水平直接相關，假陰性率較高，且患者需承受較大痛苦，及氣胸等副作用發生風險；

c. 氣管鏡檢查同樣屬於有創檢查，更適用於中央型結節，若結節所處氣管分級較遠，可能無法準確檢測。

因此，對於5~ 10mm 的肺小結節診斷，臨床需要更多檢測維度提供更多信息。

適用人群

a. 對於診斷存疑的肺結節患者，尤其是5~10mm肺小結節患者，可作為現有診斷方法的有效補充

b. 因其他各種原因難以進行氣管鏡或穿刺活檢的肺結節患者

檢驗流程

採血（10ml外周靜脈血）→樣本送至檢驗機構→製備血液塗片→顯微鏡掃描分析→雙人工智慧判讀系統獨立覆核→三級專家人工覆核→檢測報告

臨床專家結合CAC檢測結果及影像學資料，進行肺結節診斷

檢測流程

技術優勢

針對血液樣本塗片，至少隨機挑選10000個細胞進行15層螢光掃描，檢測靈敏度下限可達0.01%。

專家點評

白春學教授 | 上海復旦大學附屬中山醫院呼吸病研究所所長、中國肺癌防治聯盟主席

肺癌是我國乃至全球第一大惡性腫瘤，發病率及致死率都是最高的。我國肺癌5年生存率低於其他國家，主要有兩方面原因：一是患者沒有定期體檢，按時隨訪的意識，往往都是出現症狀才去醫院看病，但大部分患者已錯過最佳治療時機。殊不知癌症，早在腫瘤小於1厘米的時候，就可能已經發生了轉移 。再就是臨床對於早期肺癌的診斷水平參差不齊，導致大量過度診療和延誤診斷的發生。

《健康中國2030》中將癌症早篩早診早治上升至國家戰略高度。早期肺癌，指的是原位和微浸潤癌，手術後10年生存或是治癒的機率可達90%。避免患者“因病返貧”，避免家庭“生離死別”。

經大量臨床實踐，我遴選出三項新技術，作為肺癌早診“三劍客”，可以切實提升臨床肺癌早診準確率。分別是：LCBP（肺癌生物標誌物）、肺結節CT影像人工智慧分析（CT.A.I）、循環染色體異常細胞（circulating genetically abnormal cell，CAC）檢測技術。CAC技術套用於肺癌早診，我作為首席研究員牽頭完成中國多中心臨床驗證，對於5~10mm肺小結節輔助臨床診斷準確率能達到85%。這三劍客彼此聯合，可將肺癌早診的敏感性提升至99%，特異性達到95%。

個體的力量是有限的，為推動中國肺癌早診規範化，讓百萬早期肺癌患者獲益。為此中國肺癌防治聯盟特發起了“智惠百萬早期肺癌工程”，希望能通過臨床診療技能規培課程、創新技術的套用，3~5年內提升100家醫院肺癌早診的水平。

肺癌早診智慧型整體解決方案價值

肺癌早診智慧型整體解決方案（CAC檢測聯合CT影像人工智慧分析）

採用4色螢光原位雜交（FISH）技術，通過對外周血液中存在的肺癌特異性染色體異常的循環染色體異常細胞（CAC）檢測，結合CT影像人工智慧分析技術（基於深度卷積神經網路醫學CT圖像計算機輔助評估系統，對肺部結節檢測定位、定性分析），實現對肺結節患者進行肺癌風險分層。

CAC檢測與CT A.I.評估結合，可提供從影像到細胞染色體變異等多維度的臨床證據，互為補充，全面提高肺部結節的綜合診療水平。

安全無創：僅需10mL外周血

多維分析：CT影像聯合診斷

準確性高：≤10mm肺癌檢測，無創便捷準確性超過85%

靈敏度高：比傳統血液腫瘤標誌物高6倍以上

結果明確：細胞圖像FISH及CT影像，結果肉眼可見

CAC檢測臨床套用最新進展

2020年5月ASCO大會專刊《Journal of Clinical Oncology》(IF: 28.245)收錄了青島大學附屬醫院呼吸與危重症醫學科病區徐濤教授《基於深度學習的人工智慧用於肺結節良惡性鑑別診斷，一項真實世界多中心的診斷性研究》。該研究在五家三甲醫院共收集534例肺結節受試者CT影像資料，結節大小均為3-30mm，肺結節良惡性診斷準確率比較結果顯示：人工智慧診斷系統（PNAIDS）≈呼吸科專家＞放射科醫師＞梅奧模型。其中11例AI與呼吸科主任醫師人工判讀結果相左病例，術後病理結果與CAC檢測結果一致。徐濤教授表示：肺結節患者往往軀體症狀較輕，對穿刺和手術等都有所顧慮，準確和無創對肺結節良惡性鑑別診斷尤為重要。這次的真實世界研究，是希望能客觀地評估AI技術對肺結節良惡性輔助診斷的水平。我們也看到CAC檢測作為影像學評估後的補充，是臨床診療中可以參考的指標。未來相信在多種維度的綜合評估下，肺癌的早診早治能夠實現重大突破。

2020年9月天津醫科大學附屬腫瘤醫院王長利教授發表於《Thoracic Cancer》的《外周血循環染色體異常細胞檢測用於非小細胞肺癌 (NSCLC) 早期診斷》研究結果表示：早期NSCLC患者的CAC數量顯著高於健康受試者。與血清腫瘤標誌物相比，CAC鑑別早期NSCLC的敏感性更高，且有顯著性差異。尤其是在表現為小結節和磨玻璃結節的 NSCLC 患者。 結論：CAC 檢測用於早期 NSCLC 是可行的， CAC檢測可作為一種非侵入性生物標誌物用於NSCLC早診。

2020年10月國際肺癌研究協會（IASLC）主辦的2020年北美肺癌大會(NACLC)收錄了河北醫科大學第四醫院（河北省腫瘤醫院）張金艷教授、中山大學孫逸仙紀念醫院陳柏深教授、珠海市第五人民醫院黃月蘭主任等共同合作的《循環異常細胞（CAC）在肺癌高危人群中的篩查研究》，2021年1月發表在《Journal of Thoracic Oncology》。該研究按照《肺結節診治中國專家共識（2018版）》、《肺癌篩查與管理中國專家共識(2019)》肺癌高危人群定義，納入了89例肺癌高危人群受試者：（1）年齡≥40歲；（2）吸菸或腫瘤家族史；（3）≥5年高危職業環境暴露史（公交司機）。受試者分別進行了LDCT、CAC檢測和腫瘤標誌物等篩查檢測，並計畫接受長期隨訪（截止2020年已完成2年）。檢出肺結節的受試者根據醫生綜合評估與建議，進行手術與組織病理診斷。研究結果顯示：39例受試者經LDCT發現肺部結節，其中19例經病理確診為I期肺癌（11例原位腺癌、5例微浸潤腺癌、2例鱗狀細胞癌、1例小細胞癌）；CAC在早期肺癌診斷靈敏度和特異性別分為89.47%和85.00%，顯著高於肺癌腫瘤標誌物CEA、CYFRA21-1和ProGPR；第一年隨訪結果顯示，3例在基線LDCT未檢出肺結節、但CAC陽性的受試者，在第二年經LDCT檢出了新髮結節（≤8mm），後繼組織病理結果為原位腺癌， 提示基於血液的CAC檢測或能較LDCT更早的預警肺癌高危人群罹患肺癌的風險。實驗結果提示，CAC在早期肺癌診斷中具有較高靈敏度和特異性，同時CAC或能比LDCT更早的提示罹患肺癌風險，可作為LDCT肺癌篩查有效的補充。

2021年1月上海復旦大學附屬中山醫院馮明祥教授的《基於四色FISH的循環染色體異常細胞檢測技術在肺癌早診的價值》在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 》上刊登。該研究是因現有的生物標誌物對早期肺癌診斷靈敏度不足以滿足臨床需求，且循環染色體異常細胞可以發生在腫瘤早期階段，所以通過四色螢光原位雜交技術（FISH）檢測血液中 CACs，探討其在早期肺癌的診斷價值。研究發現：1. 肺部病灶切除後，CAC數量較術前降低；2. 惡性結節肺組織與外周血中，能檢出相同染色體異常細胞。研究結果為：CAC檢測對肺癌早期診斷具有很高的套用價值，該結論可能需要在未來研究中進一步驗證。本研究也表明循環染色體異常細胞和腫瘤細胞具有同源性，攜帶相同的遺傳變異。

2021年3月上海胸科醫院孫加源教授在《Frontiers in Oncology》上發表的《循環染色體異常細胞在≤ 10 毫米肺結節的良惡性輔助診斷價值》文獻表示：CACs在≤10 mm肺結節輔助診斷中具有重要的套用價值；結合最大結節尺寸、結節位置、患者資料等進行多因素模型分析，其診斷效能AUC = 0.913（95% CI = 0.850–0.956）。