弗里德賴希氏共濟失調病人神經元丟失的病理機制研究

《弗里德賴希氏共濟失調病人神經元丟失的病理機制研究》是依託南京大學，由李寬鈺擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：弗里德賴希氏共濟失調病人神經元丟失的病理機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李寬鈺
• 依託單位：南京大學

項目摘要

弗里德賴希共濟失調（FRDA）是由FXN表達量減少引起中樞神經系統中小腦和脊髓神經元的丟失造成的神經退行性疾病。這種特定部位的神經元是如何丟失的問題還未見報導。前期研究中我們發現，FXN表達量減少後，引起細胞內鐵代謝異常，胞質內鐵缺乏，依賴於鐵硫簇的酶活性下降，從而導致線粒體功能減退；另有文獻報導，FXN減少引起細胞氧化應激增加，總GSH含量下降，細胞內膜結構發生聚集。以上特點與最新報導的一種依賴於鐵的細胞死亡方式ferroptosis的特徵非常吻合。我們推測FXN減少導致神經元的丟失是ferroptosis的結果。本項目擬採用多學科的技術手段，研究FXN表達量減少後神經元死亡的分子通路及可能的干預途徑。計畫利用細胞模型、動物模型及臨床病人的資料和藥物干預， 闡明FXN的缺失導致FRDA疾病的分子病理機制，為臨床上治療FRDA和其他神經退行性疾病的藥物篩選提供有的放矢的靶點。

結題摘要

弗里德賴希共濟失調是FXN的表達量減少引起中樞神經系統中小腦和脊髓神經元的丟失造成的神經退行性疾病。但關於在特定病變部位處神經元是如何丟失的問題還沒有人報導。前期研究中我們發現，FXN表達量減少後，引起細胞內鐵代謝異常，胞質內鐵缺乏，線粒體內鐵的累積，依賴於鐵硫簇的酶活性下降，從而導致線粒體功能減退；另有文獻報導，FXN表達減少引起氧化應激增加，細胞膜脂質氧化，結構發生聚集。FXN表達減少引起的這些變化符合2012年報導的一種依賴於鐵的細胞死亡方式ferroptosis（“鐵死亡”）的特點。我們推測FXN減少導致神經元的丟失是鐵死亡的結果。本項目在執行過程中發現當我們使用鐵死亡的特定誘導劑和抑制劑處理來自FRDA病人的細胞時， 發現FRDA病人細胞並沒有表現對erastin誘導的鐵死亡更加敏感。這一結果動搖了我們的研究假說。由於本問題不是技術難題，而是一個科學現象，提示我們的研究課題不能完全按課題設計的技術路線進行，而是有所改變。改變1：研究FXN與低氧誘導因子的關係： 這部分的研究是基於我們在本課題中的一個新的發現：FXN缺失啟動了細胞的低氧應答； 改變2：抗氧化劑硫辛酸LA對FXN缺失細胞的保護作用；這部分內容雖然原計畫有所涉及，但當時的考慮是基於鐵誘滅的立場考慮，現在就是基於LA的抗氧化功能角度進行；改變3：在本課題的支持下，開展了可用於弗里德賴氏共濟失調（FRDA）疾病治療相關的研究，通過使用靶向線粒體的藥物SS-31處理FRDA病人細胞，結果發現不僅可提高細胞抵抗氧化應激的作用，特別值得關注的是SS-31提高了FXN蛋白的表達量，這從根本上具有治療FRDA病人由於FXN減少造成的FRDA疾病的潛力；改變4：研究鐵調節蛋白1和2的功能分化；改變5：轉化醫學相關的研究（比較雜）。