《弗里德賴希氏共濟失調神經系統病變機制的研究》是依託南京大學，由李寬鈺擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：弗里德賴希氏共濟失調神經系統病變機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李寬鈺
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
弗里德賴希共濟失調（FRDA）是一種隱性遺傳的神經退行性疾病，其發病率約為５萬分之一。目前認為，Frataxin(FXN)基因第一個內含子上GAA重複擴展突變導致了FXN基因表達量降低是該病的分子遺傳學基礎。但廣泛表達的線粒體蛋白FXN表達量的減少，不能解釋該疾病以中樞神經系統如小腦和脊髓病變為主並伴有心肌損傷(90%)的臨床特徵，提示在這些組織中可能存在特異性機制。本人在前期研究中發現，在特定組織如小腦和心臟中分別存在特異性表達的FXN mRNA/轉錄子。這類mRNA在非病變組織中沒有發現。NCBI資料庫證據和其它生物信息學數據也支持這些轉錄子的組織特異性存在。本課題旨在研究這一組織特異性轉錄子翻譯成新的亞型蛋白（isoform）與神經退行性疾病的關係；研究從同一基因轉錄成多個不同的轉錄子的轉錄調控機制；並分析這些亞型蛋白的功能，為將來臨床治療和藥物設計的努力提供理論基礎。
結題摘要
弗里德賴希共濟失調（FRDA）是一種隱性遺傳的神經退行性疾病，是由於Frataxin(FXN)基因第一個內含子上GAA 重複擴展突變導致了FXN基因表達量降低造成的。針對原申請書中提到的frataxin表達的組織特異性機制，本研究發現，在特定組織如小腦和心臟中分別存在特異性表達的FXN mRNA/轉錄子。這類mRNA 在不受累組織中沒有發現。因此本課題研究這一組織特異性轉錄子翻譯成新的亞型蛋白（isoform）的功能，以揭示與神經退行性疾病的關係。研究結果表明人的FXN有三個亞型蛋白，除了線粒體內的亞型以外，我們還發現了位於胞質和核內的亞型，而且這三個亞型都有抗氧化應激的作用，特別是亞型III，過表達該亞型蛋白可以顯著提高線粒體和胞質內的順烏頭酸酶的活性。本研究結果是首次發現FXN亞型蛋白的組織特異性表達，該表達形式與弗里德賴希氏共濟失調疾病的組織特異性病變機制非常吻合，預示該亞型蛋白的表達失衡與組織特異性病變機制有關。本研究的另一個特別重要的啟示是亞型蛋白III是弗里德賴希氏共濟失調基因治療的首選亞型。
