帕立骨化醇

帕立骨化醇是一種化學物質，分子式是C₂₇H₄₄O₃。帕立骨化醇是一種人工合成的具有生物活性的維生素D類似物，對骨化三醇側鏈（D2）和A環（19－nor）進行修飾。臨床前研究及體外試驗研究顯示，帕立骨化醇需通過與維生素D受體（VDR)結合，引發維生素D反應通路的選擇活化產生生物學作用。

基本介紹

• 中文名：帕立骨化醇
• 英文名：Paricalcitol
• 化學式：C27H44O3
• 分子量：416.6365
• CAS登錄號：131918-61-1

基本信息

中文名稱：帕立骨化醇

英文名稱：paricalcitol

英文別名：Paricalcitol; 19-Nor-1alpha,25-dihydroxyvitamin D2; Paracalcin; (1R,3R)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(E,2R,5S)-6-hydroxy-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol; Zemplar

CAS號：131918-61-1

分子式：C₂₇H₄₄O₃

分子量：416.63600

精確質量：416.32900

PSA：60.69000

LogP：5.56060

結構式：

物化性質

密度：1.121 g/cm³

沸點：564.8ºC at 760 mmHg

閃點：238.4ºC

折射率：1.609

蒸汽壓：4.13E-15mmHg at 25°C

帕立骨化醇相關藥品說明書信息

藥品名稱

【通用名稱】帕立骨化醇注射液

【英文名稱】Paricalcitol Injection

【漢語拼音】Pa li gu hua chun zhu she ye

成份

本品主要成份為帕立骨化醇。
化學名稱：19-去甲-1α, 25 –二羥維生素D2。
分子式：C27H44O3
分子量：416.64
輔料：乙醇，丙二醇和注射用水。

性狀

本品為無色的澄明溶液。

適應症

本品用於治療接受血液透析的慢性腎功能衰竭患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進。

規格

（1）1ml：5µg；（2)2ml：10µg

用法用量

本品經由血液透析通路給藥。
成人

1）起始劑量基於體重：
患者本品推薦的起始劑量為0.04-0.1µg/kg（2.8-7µg），單次注射，給藥頻率不超過隔日一次，在透析過程中 的任何時間給藥。

2)劑量調整：

目前在接受透析治療的終末期腎功能衰竭患者中，可接受的PTH水平目標範圍不超過非尿毒症正常範圍上限的1.5到3倍。即全段PTH（ipTH)為15.9-31.8pmol/l（150-300pg/ml) 。密切監測及個體化劑量調整對於達到合適的生理終點是必要的。如果出現高鈣血症或校正後鈣磷乘積持續高於52mmol/l（65mg²/dl²) 。

應減少劑量或中止用藥直到這些參數恢復正常。隨後，帕立骨化醇的給藥劑量應從較低劑量重新開始，如果PTH水平由於治療而下降，藥物劑量可能需要隨之減少。

*基線iPH水平指最近一次實驗室檢查的iPH水平

一旦確定了劑量，血清鈣和磷應該至少每月檢測一次。推薦每三個月檢測一次血清iPTH。在帕立骨化醇劑量調整期間，可能需要更加頻繁地進行實驗室檢查。
肝功能不全

在輕度和中度肝功能不全患者體內。未結合的帕立骨化醇濃度與健康受試者相似，因此在這些患者人群中無需進行劑量調整。尚無在重度肝功能不全患者中的套用經驗。
兒童患者(0-18歲)

中國兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確定。
老年患者（>65歲）

在帕立骨化醇的Ⅲ期臨床研究中，在65歲或超過65歲的患者中套用帕立骨化醇的臨床經驗有限。在這些研究中， 65歲或超過65歲的老年患者與年輕患者相比，在總體安全性和有效性方面未發現差異。

不良反應

大約600名患者在Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期臨床研究中接受了本品治療。總的來說，接受本品治療的患者中有6%報告了不良反應。

與本品治療有關的最常見的不良反應為高鈣血症，約在4.7%的患者中發生。高鈣血症與過度抑制的PTH的程度有關，能通過適當的劑量調整將其發生風險降至最低。

按MedDRA系統器官分類、首選術語及頻率列出了至少是可能與帕立骨化醇有關的臨床及實驗室檢查方面的不良事件。採用了以下頻率分組：非常常見〔≥1/10〕；常見〔≥1/100，﹤1/10〕；不常見〔≧1/1000，﹤1/100〕；罕見〔≧1/10000，﹤1/1000〕；非常罕見〔﹤1/10000〕，未知〔根據現有數據無法進行估計〕。

禁忌

對藥品活性成分或任何輔料過敏者。維生素D中毒。高鈣血症。

注意事項

過度地抑制甲狀旁腺激素可能導致血清鈣水平升高並可能引起代謝性骨病。需對患者進行監測並進行個體化劑量調整，以達到合適的生理終點。

如果出現具有臨床顯著意義的高鈣血症，而患者正在接受某種含鈣的磷結合劑，則應減少含鈣的磷結合劑的劑量或中止使用含鈣的磷結合劑。

慢性高鈣血症可能與全身性的血管鈣化和其他軟組織鈣化的發生有關。任何原因導致的高鈣血症均有引起洋地黃中毒的潛在危險，因此，當開具洋地黃與本品合用的處方時應予以謹慎〔參見[藥物作用] ）。

如果聯合套用帕立骨化醇與酮康唑，應予以謹慎(參見[藥物相互作用])。

本品含有20%V/V乙醇（酒精）。每次給藥的乙醇含量最高可達1.3g．可對酒精中毒患者造成損壞。對孕婦或哺乳期間婦女、兒童和高危險人群（如肝病或癲癇患者）應予以重視。

對駕駛和操縱機器能力的影響：未進行本品對駕駛和操縱機器能力影響的研究。

在無相容性研究的情況下，不應將本品與其它藥物混合。

丙二醇與肝素會發生相互作用並中和期效應。本品輔料中含丙二醇。故應與肝素採取不同的注射部位給藥。

給藥前應檢查注射液是否有可見微粒無色變化。該溶液為無色的澄明液體。

僅供一次性使用。應將未使用完的丟異。

對於未使用完的產品或廢異物。應根據相應得管理辦法進行處理。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：
尚未獲得有關帕立骨化醇在妊娠婦女中套用的充足數據。動物研究中已經顯示了生殖毒性（參見[藥理毒理]）。對於人類的潛在風險尚不明確。除非有明確的必要性，否則本品不套用於妊娠婦女。

哺乳期：
動物研究結果顯示少量帕立骨化醇或其代謝產物經乳汁排泄。應綜合考慮哺乳對兒童的益處以及帕立骨化醇治療對婦女的益處以決定是否繼續/停止哺乳，或繼續/停止帕立骨化醇治療。

兒童用藥：

中國兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥：

參見[用法用量]。

藥物相互作用

目前尚未對帕立骨化醇注射液進行過藥物相互作用的研究。不過，對本品的膠囊製劑行過酮康唑與帕立骨化醇的相互作用研究。
由於高鈣血症和鈣磷乘積曾高的發生風險可能會增高，磷或維生素D類藥物不應與帕立骨化醇和用。
高劑量的含鈣製劑或噻嗪類利尿劑可能會增加高鈣血症的風險。
由於可能會發生高鎂血症，含鎂的製劑[如抗酸劑]不應與維生素D類藥物合用。
酮康唑是一種已知的針對數種細胞色素P450酶的非特異性抑制劑。現有的體內和體外數據提示酮康唑可能與一些參與帕立骨化醇和其它維生素D類似物的代謝的酶之間存在相互作用。因此，在帕里骨化醇給藥期間應慎用酮康唑（參見[注意事項] ）。在健康受試者中進行了為期5天，每天兩次[BID]、每次200mg的多劑量的同康唑對帕立骨化醇膠囊藥物代動力影響，但AUC0-∝約增加了一倍。在使用酮康唑的情況下，帕立骨化醇的平均半衰期為17.0小時，而單獨給予帕立骨化醇時則為9.8小時。這項研究結果顯示，口服帕立骨化醇之後，有帕立骨化醇與酮康唑藥物相互作用導致的帕立骨化醇AUC0-∝最大增幅不太大可能超過兩倍。
任何原因引起的高鈣血症都可引起洋地黃中毒，因此，當開具洋地黃與帕立骨化醇合用的處方時應予以謹慎（參見[注意事項] ）。

藥物過量

尚未報導藥物過量的病例。
過量使用帕立骨化醇可能導致高鈣血症，高磷血症，以及甲狀旁腺激素過度抑制[參見[注意事項])。
一旦出現藥物過量。應監測高鈣血症（血鈣水平)的症狀和體徵並向醫生報告。必要時應給予治療。
透析對帕立骨化醇並無顯著的清除作用。對伴有臨床顯著意義的高鈣血症的患者的治療包括立即減少帕立骨化醇的治療劑量或中止用藥，同時接受低鈣飲食、停用鈣補沖劑，鼓勵患者活動、注意有無液體和電解質失衡、評估心電圖異常[對與接受洋地黃藥物的患者極為重要]。並在必要時採用不含鈣的透析液進行血液透析和腹膜透析。
當血清鈣水平已恢復至正常範圍內時，可以較低劑量重新開始使用帕立骨化醇。如果出現持續性的血清鈣水平顯著升高則需考慮採用其他治療法。包括使用磷酸鹽類藥物、皮質激素和利尿。
本品含30%v/v的丙二醇作為輔料。增有與大劑量丙二醇給藥有關的毒性反應的個案報告。包括中樞神經系統抑制、溶血和如乳酸中毒。鑒於丙二醇可在透析過程中被清除，使用本品過程中預期不會出現這些事件，但仍需考慮到在藥物過量情況下的毒性反應風險。

臨床試驗

對接受透析的CKD5期患者進行了三項為期12周。安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，帕立骨化醇的初始給藥劑量為每周三次，每次0.04μg/kg．該劑量每兩周增加0.04μg/㎏．直至全段甲狀旁腺激素〔iPTH〕水平比基線水平將低至少30%或iPTH水平第五次增加使給藥劑量增加到0.24μg/kg．或iPTH水平下降低於100 Pg/ml。或任意兩周內鈣磷乘積大於75：或任意時間血清鈣水平超過11.5mg/dL。
在六周內帕立骨化醇治療組患者iPTH水平下降了30%。在上述研究中、帕立骨化醇治療組與安慰劑對照組高鈣血症或高磷血症的發生率並無顯著性差異。

藥理毒理

藥理作用

帕立骨化醇是一種人工合成的具有生物活性的維生素D類似物，對骨化三醇側鏈（D2）和A環（19－nor）進行修飾。臨床前研究及體外試驗研究顯示，帕立骨化醇需通過與維生素D受體（VDR)結合，引發維生素D反應通路的選擇活化產生生物學作用。維生素D與帕立骨化醇可以通過抑制甲狀旁腺激素（PTH）的合成與分泌，降低PTH水平。
毒理研究
遺傳毒性

帕立骨化醇Ames試驗，小鼠淋瘤致畸實驗、人類淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性

家免每日一次給予人劑量0.24μg/kg的0.5倍（按體表面積mg/m²計算）的帕立骨化醇，或以人劑量0.24μg/kg的2倍〔按血漿暴露水平計算〕，胎兒的生存率出現輕微下降（5%）。大鼠在20μg/kg〔每周3次，按體便面計算，相當於人劑量0.24μg/kg的13倍〕。由於母體高鈣血症導致新生大鼠死亡率明顯增加。未觀察到對後代發育的影響。在試驗劑量下未見致畸作用。
致癌作用

小鼠皮下注射1.3μg/kg帕里骨化醇（以AUC計相當於0.24μg/kg〕104周。子宮肌瘤及平滑肌肉瘤的發生率增加。10μg/kg組的子宮肌瘤的發生率與對照組相比出現了顯著升高。
大鼠皮下注射0.15、0.5、1.5μg/kg帕立骨化醇（以AUC計相當於0.24μg/kg）104周，良性腎上腺嗜鉻細胞瘤的發生率增加。大鼠嗜鉻細胞瘤發生率增加可能與帕立骨化醇所致的血鈣動態平衡有關。

本藥為19-去甲-1,25-二羥基維生素D2,是骨化三醇的類似物，屬維生素D類抗甲狀旁腺藥，供靜脈或口服用。本藥通過選擇性激活維生素D的反應途徑，抑制甲狀旁腺素（PTH）的合成和釋放，從而降低PTH水平。其抑制血PTH的療效與均等劑量的骨化三醇同樣有效。在安慰劑對照的研究中，本藥誘導高鈣血症和高磷血症的傾向降低。 健康受試者靜脈彈丸式注射單劑0.04μg/kg、0.08μg/kg和0.16μg/kg,注射結束時達血藥峰濃度，分別為256pg/ml、664pg/m1.和1242pg/ml.帕立骨化醇吸收良好，健康受試者口服0.24μg/g,3小時達血藥峰濃度0.63ng/ml,平均*生物利用度約為72%,曲線下面積（AUC0-∞）為5.25（ng.h）/ml, 食物對全身生物利用度*影響，但與飲食同服組達峰時間延遲約2小時。靜脈給藥的曲線下面積（AUC）14.51（ng.h）/ml.99%以上的藥物與蛋白結合，穩態分布容積為17~34L.本藥經線粒體細胞色素P450（CYP）24、CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）1A4廣泛代謝，檢測到的代謝物為有活性的24（R）-羥基帕立骨化醇。健康受試者中總體清除率為2.5~4L/h,經腎和糞便的排泄率分別為18%~19%和63%~74%,其母體化合物的消除半衰期為4~7小時，血液透析不能清除本藥。

藥代動力學

分布

在需要接受血液透析的慢性腎功能衰竭（CRF）患者中對帕立骨化醇的藥帶動力學進了研究。帕立骨化醇的給藥方式為靜脈推注。在以0.04－0.24μg/kg的劑量範圍給藥後兩個小時內，帕立骨化醇的濃度汛速下降；隨後，帕立骨化醇的濃度呈對數線性下降。平均半衰期約為15個小時。帕立骨化醇多次給藥之後未觀察到蓄積現象。

消除

在健康受試者中進行了一項研究，該研究採用單次靜脈推注劑量0.16μg/kg的³H－帕立骨化醇（n=4]血漿放射活性源於母體化合物。帕立骨化醇主要經肝膽系統排解途徑消除。在糞便中測得74%的放射活性劑量，而尿液中僅有16%。　
代謝
在尿液和糞便中檢測到幾種未知代謝產物。尿液中未檢測到帕立骨化醇。尚未對代謝產物進行特性描述和鑑別。總體上，這些代謝產物約占尿液放射活性的51%和糞便放射活性的59%。帕立骨化醇的體外血漿蛋白結合率很高（﹥99.9%）。在1至100ng/ml的濃度範圍內未出現飽和。

貯藏

室溫（低於30°C）保存，避免冷凍

包裝

I型玻璃安瓿瓶，5支1盒。

有效期

24個月

執行標準

JX20060114

批准文號

1ml：5μg：H20130942
2ml：10μg：H20130943