左炔諾孕酮

左炔諾孕酮化學式為（一）-13-乙基-17-羥基-18,19-雙去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。為白色或類白色結晶性粉末；無臭，無味。在三氯甲烷中溶解，在甲醇中微溶，在水中不溶。

基本介紹

• 中文名：左炔諾孕酮
• 外文名：Levonorgestrel
• CAS號：797-63-7 
• 分子式：C21H28O2

化合物簡介

基本信息

中文名稱：左炔諾孕酮

中文別名：D(–)-17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮；(-)-炔諾孕酮；D-(-)-炔諾孕酮；13β-Ethyl-17α-ethynyl-17β-hydroxygon-4-en-3-one；D(-)-炔諾孕酮

英文名稱：Levonorgestrel

英文別名：postinor; microluton; Norgeston; Levonorgestrel; [3H]-Levonorgestrel; [18,19-Dinorpregn-4-en-20-yn-3-one-13-ethyl-17-hydroxy-,(17.α.)-(-)-]

CAS號：797-63-7

MDL號：MFCD00199013

EINECS號：212-349-8

RTECS號：JF8225000

PubChem號：24857181

分子式：C₂₁H₂₈O₂

結構式：

分子量：312.44600

精確質量：312.20900

PSA：37.30000

LogP：3.88260

物化性質

外觀與性狀：白色結晶粉末

密度：1.13 g/cm

熔點：206 ℃

沸點：459.1 ℃at 760 mmHg

閃點：195.4 ℃

折射率：1.571

儲存條件：2-8 ℃

安全信息

海關編碼：2937290090

危險類別碼：R20/21/22; R40

安全說明：S22-S36

分子結構數據

1、摩爾折射率：90.18

2、摩爾體積（m3/mol）：274.3

3、等張比容（90.2K）：723.2

4、表面張力（dyne/cm）：48.3

5、介電常數：

6、偶極距（10-24cm3）：

7、極化率：35.75

計算化學數據

1、疏水參數計算參考值（XlogP）：3.3

2、氫鍵供體數量：1

3、氫鍵受體數量：2

4、可旋轉化學鍵數量：2

5、互變異構體數量：8

6、拓撲分子極性表面積（TPSA）：37.3

7、重原子數量：23

8、表面電荷：0

9、複雜度：609

10、同位素原子數量：0

11、確定原子立構中心數量：6

12、不確定原子立構中心數量：0

13、確定化學鍵立構中心數量：0

14、不確定化學鍵立構中心數量：0

15、共價鍵單元數量：1

用途

孕激素類藥,用於月經不調、子宮功能性出血、子宮內膜移位等。

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為（一）-13-乙基-17-羥基-18,19-雙去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。含C21H28O2應為97.0%～103.0%。

性狀

本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，無味。

本品在三氯甲烷中溶解，在甲醇中微溶，在水中不溶。

比旋度

取本品，精密稱定，加三氯甲烷溶解並定量稀釋製成每1ml中約含20mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ E），比旋度為-30℃至-35℃。

鑑別

（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》726圖）一致。

檢查

乙炔基

精密稱取本品約0.1g，加四氫呋喃40ml使溶解，加5%硝酸銀溶液10ml，照電位滴定法（2010年版藥典二部附錄Ⅶ A），用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於2.503mg的乙炔基（-C≡CH）。本品含乙炔基應為7.81%～8.18%。

有關物質

取本品，加流動相溶解並製成每1ml中約含75μg的溶液，作為供試品溶液；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（2.0%）。

含量測定

照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。

色譜條件與系統適用性試驗

用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈－水（70：30）為流動相；檢測波長為240nm。取左炔諾孕酮與醋酸甲地孕酮，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中分別含左炔諾孕酮75μg與醋酸甲地孕酮0.5mg的溶液，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。理論板數按左炔諾孕酮峰計算不低於2000，左炔諾孕酮峰與醋酸甲地孕酮峰的分離度應符合要求。

測定法

取本品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含75μg的溶液，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取左炔諾孕酮對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

藥物分析

方法名稱：左炔諾孕酮原料藥－左炔諾孕酮－高效液相色譜法

套用範圍：該方法採用高效液相色譜法測定左炔諾孕酮原料藥中左炔諾孕酮的含量。

該方法適用於左炔諾孕酮原料藥。

方法原理：供試品經流動相稀釋並加入內標後，進入高效液相色譜儀進行色譜分離，用紫外吸收檢測器，于波長240nm處檢測左炔諾孕酮的峰面積，計算出其含量。

試劑：乙腈

儀器設備：1.儀器1.1高效液相色譜儀

1.2色譜柱

十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，理論塔板數按左炔諾孕酮峰計算應不低於2000。

1.3紫外吸收檢測器

2.色譜條件

2.1流動相：乙腈水=7030

2.2檢測波長：240nm

2.3柱溫：室溫

試樣製備：1.內標溶液的製備

精密稱取醋酸甲地孕酮適量，加乙腈製成每1mL中約含1mg的溶液，即為內標溶液。

2.對照品溶液的製備

精密稱取左炔諾孕酮對照品約7.5mg，置50mL量瓶中，用流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取該溶液與內標溶液各2mL，3.供試品溶液的製備

精密稱取供試品約7.5mg，置50mL量瓶中，用流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取該溶液與內標溶液各2mL，混勻，即為供試品溶液。

註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

操作步驟：分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20mL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測器于波長240nm處測定左炔諾孕酮（C21H28O2）的峰面積，計算出其含量。

功能主治

主要用作探親避孕藥和緊急避孕藥，與雌激素合併使用，系短效和長效口服避孕藥，有抑制排卵作用，是當前國內外套用最廣泛的。也可用於治療月經不調，子宮功能性出血及子宮內膜異位症等。適應症狀

該品與炔雌醇組成複合片或雙相片、三相片，用作短效口服避孕藥，通過改變劑型可用作多種長效避孕藥。口服吸收迅速，經O.5～2小時血濃度達峰值，T1/2為10～24小時。蛋白結合率93～95%，生物利用度100%。較多分布在肝、腎、卵巢及子宮，代謝物主要以葡萄糖醛酸鹽和硫酸鹽形式從尿和糞便中排泄。與炔雌醇組成複合片或雙相片、三相片可作為短效口服避孕藥。複合片降低高密度脂蛋白較明顯，雙相片、三相片則影響較小；由於三相片每周期減少該品用量約40%，不良反應少。該品是目前國際上套用最廣泛的一種口服避孕藥，用於婦女避孕。其埋植劑自1983年在芬蘭上市後，現已被多個國家批准使用。5.5萬名埋植者的經驗表明妊娠率非常低，5年累積約3.9%。

藥理作用

左炔諾孕酮（LNG）為全合成的強效孕激素，是消旋炔諾孕酮的光學活性體，活性比炔諾孕酮強1倍，約為炔諾酮的100倍。為此，劑量比炔諾孕酮可減半，不良反應也減少。左炔諾孕酮主要作用於下丘腦和垂體，使月經中期FSH和LH水平的高峰明顯降低或消失，卵巢不排卵，有明顯的抗雌激素活性，比炔諾酮強10倍左右，幾乎不具有雌激素活性。能使宮頸粘液變稠阻礙精子穿透。對子宮內膜轉化顯示極強的孕激素活性，可使子宮內膜變薄，內膜上皮細胞呈低柱形，分泌功能不良，不利於孕卵著床。LNG也有一定雄激素活性和蛋白同化作用，口服或皮下注射均可抑制排卵。

口服LNG後吸收迅速而完全，吸收t1/2為0.29小時。服藥後0.5-2小時內可達血藥峰值。口服LNG幾乎沒有首過效應。全身生物利用度比率F（AuCo/AuCiv）範圍為0.87-0.99。血中LNG濃度下降呈雙指數曲線形式，分布t1/2為50-60分鐘，消除t1/2為8.8-11小時。LNG的血漿清除率為152-176L/d，明顯比炔諾酮慢。LNG與血漿性激素球蛋白（SHBG）有高度專一結合，與雌激素配伍套用時，由於後者可刺激肝臟合成SHBG，可明顯提高血中LNG水平。蛋白結合率為93%-95%，生物利用度100%，能降低高密度脂蛋白（HDL），升高低密度脂蛋白（LDL）。哺乳婦女服用LNG後，血液中與乳汁中藥物濃度之比為100：15-25。母親每日服LNG150μg，未見LNG在嬰兒體內有積蓄。該品在肝內代謝，代謝物主要為3α、5β、四氫甲基炔諾酮，排出的代謝物大多為葡萄糖醛酸及硫酸結合物。

藥代動力學

口服易自胃腸道吸收。口服左炔諾孕酮1mg，2、8及24小時測定血藥濃度，依次為8.1ng/ml、3.8ng/ml及1.3ng/ml。t1/2為5.5～10.4小時。口服後主要分布：肝、腎、卵巢及子宮。主要在肝內代謝。代謝物主要為3α、5β-四氫甲基炔諾酮。24小時即可排除絕大部分，且體內無滯留。

適應症

用於女性緊急避孕，即在無防護措施或其他避孕方法偶然失誤時使用。

用法及用量

該品為左旋甲炔諾酮的光學活性部分，其活性比甲炔諾酮強1倍，故使用劑量可減少一倍，不良反應也相對減弱。左炔諾孕酮為短效口服避孕藥。但均不單獨使用，而與炔雌醇合用。1．於月經的當天算起，第5天午飯後服藥一次，間隔20天服第二次，或月經第5天及第10天各服1片，以後均以第二次服藥日期，每月服1片，一般在服藥後6～12天有撤退性出血。服藥後不良反應重者，第4個周期開始可改用減量片。2．原服用短效口服避孕藥改服長效避孕藥時，可在服完22片後的第二天接服長效避孕藥片，以後每月按開始服長效避孕藥的同一日期服藥1片。

①一般在睡前服，副反應可減輕。

②服藥前半期發生突破性出血，可每晚加服炔雌醇0.01mg，直到服完這周期為止；如出血發生在服藥後半期，可每日加服1片避孕藥，到停藥為止；如出血量似月經量，則應停藥按行經對待。

③在停藥7日內仍未行經時，可開始服下一周期的藥。

④連服兩個周期未行經者，應查明閉經原因，排除妊娠。

⑤每日服用避孕藥時間應相同，以免血藥濃度波動大，影響避孕效果。

不良反應

1．常見的有月經周期不規則、點滴或突破性出血、閉經、噁心、嘔吐、頭痛、乳脹、痤瘡、體重增加，抑鬱、降低HDL，突破性出血、閉經等。其它與甲炔諾酮相似。

2．少見的有頭痛、胸、臂、腿特別是腓腸肌處痛，手臂和腿無力、麻木或疼痛，突然或原因不明的呼吸短促，突然語言發音不清，突然視力改變、復視，不同程度失明等，精神抑鬱，胃痛，眼結膜或皮膚黃染，應疑及肝炎；膽管阻塞或肝腫瘤，過敏性皮炎及溢乳等。

3．下列情況持續存在時應引起注意，如胃納改變，踝與足浮腫，異常疲倦與虛弱，乳房疼痛。

注意事項

1．孕激素可致胎兒先天性畸形，妊娠期尤其是妊娠4個月內不宜服用。

2．孕激素可通過乳汁排出，哺乳期婦女不宜服用。3．對診斷的干擾，可使尿孕二醇測定值減低，血清鹼性磷酸酶，血漿胺基酸及尿素氮等測定值可增高。

4．下列情況應禁用⑴乳腺癌及生殖器官癌症，除非是某些晚期癌作為姑息治療。⑵肝臟疾患或肝功能異常。⑶可疑妊娠時不能用，應及時進行妊娠試驗以明確診斷。⑷過期流產。⑸曾有血栓性靜脈炎，血栓性栓塞或腦出血等病史者。⑹未曾明確診斷的陰道不規則出血。

5．下列情況應慎用如哮喘、心肌收縮乏力或心功能不全、癲癇、偏頭痛、腎功能異常。因孕激素可使體液瀦留而加重病情，精神抑鬱或有此病史者，糖尿病等。

6．長期用藥者需注意：檢查肝功能，陰道脫落細胞塗片檢查等。每6-12個月檢查1次，特別注意乳房和盆腔器官。

7．給藥說明⑴長期服用可改變月經周期，出現不規則出血。⑵用量應根據28天的周期制定。⑶可疑早孕時不宜用它作撤退性試驗。

藥物相互作用

⑴影響避孕效果的藥物；

①抗生素類藥抑制腸內細菌繁殖，減少激素結合物的分解，減少腸肝循環；

②誘導肝藥酶的藥物如利福平、催眠和抗驚厥藥、解熱鎮痛藥；

③三環類抗抑鬱藥在肝臟與該品競爭共同的代謝酶。

⑵與避孕藥合併套用，藥效受影響的藥物；

①降壓藥的降壓效果降低；

②抗凝藥的抗凝效果降低；

③降糖藥（如胰島素及口服降糖藥）控制糖尿病的療效降低；

④三環類抗抑鬱藥的效果增強。

而廣東泰恩康醫藥股份有限公司的新斯諾左炔諾孕酮滴丸，如與其他藥物（尤其是苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、卡馬西平、大環內酯類抗生素、咪唑類抗真菌藥、西咪替丁以及抗病毒藥等）同時使用可能會發生藥物互相作用，使用時請諮詢醫師或藥師。

貯藏

陰涼乾燥處，避光密閉保存。

常用劑型

新斯諾左炔諾孕酮滴丸：避免了傳統製劑緊急避孕藥有11%的嘔吐現象以及有6%的避孕失敗現象。起效時間加快了37.8分鐘，生物利用度（有效吸收率）提高9.7%，基本無噁心、嘔吐等副作用，上市至今尚未有避孕失敗案例，避孕成功率高達99.9%。每片含左炔諾孕酮0.75mg，服用方法：口服。在無防護性性生活或避孕失敗72小時以內，單次口服2粒；或首次服1粒，間隔12小時服第2粒。服藥越早，預防妊娠效果越好。

複方左炔諾孕酮片：每片含左炔諾孕酮0.15mg和炔雌醇0.03mg。

左快諾孕酮雙相片（Biphasil）：開始11日每片含該品0.05mg

及炔雌醇0.05mg，繼後10日含相應藥物0.125mg和0.05mg。

丹媚（左炔諾孕酮腸溶片）

左炔諾孕酮三相片（Triphasil）：開始6日每片含該品0.05mg及炔雌醇0.03mg，中期5日每片含相應藥物0.075mg和0.04mg，後期10日每片含相應藥物0.125mg和0.03mg。

左炔諾孕酮避孕環：藥蕊含藥5mg。

左炔諾孕酮埋植劑（Norplant）有兩種形式：Ⅰ型由6根組成，每枚含藥36mg，能有效避孕5年；Ⅱ型由2根組成，總共含藥70mg，能有效避孕3年。