山梨醇旁路

病變簡介

糖尿病血管病變的發生與胰島素絕對或相對缺乏引起的高血糖等代謝紊亂有關，早期用“高滲學說”來解釋各種糖尿病併發症的發病機制。山梨醇旁路代謝增強。高血糖可以加速山梨醇旁路代謝，山梨醇途徑是指葡萄糖經醛糖還原酶作用還原成為山梨醇、再經山梨醇脫氫酶的作用氧化生成果糖的過程。此途徑需消耗NADH(還原型輔酶Ⅰ)及NAD+(輔酶Ⅰ)。正常時組織中葡萄糖分解代謝主要通過糖酵解及磷酸戊糖途徑。在某些組織如血管、晶體、腎臟、神經組織中，雖僅有少於3%的葡萄糖可經山梨醇途徑代謝，但在糖尿病血糖增高或不能控制，這些組織的葡萄糖含量明顯增高，山梨醇途徑活性也明顯增強，其結果為山梨醇、果糖積聚在血管、神經組織和其他組織。因山梨醇通透性較差，一旦形成，便在細胞內蓄積，從而引起細胞內溶質增加，形成高滲。導致細胞水腫。但在糖尿病神經和血管等組織中山梨醇、果糖僅以微克分子濃度堆積，不足以產生高滲性損害。因此，其它機制被提出。

①氧化——還原電位失衡。氧化——還原電位學說的基本原理是：體內葡萄糖代謝經糖酵解或多元醇通路可以使NADH/NAD 之比增加。尤其認為：NADH增高是由山梨醇旁路代謝和磷酸戊糖途徑而來。在糖尿病時，糖代謝異常，NADH/NAD 之比增加，可以影響二醯基甘油(DAG)的合成、去氧核糖核酸(DNA)的修復和脂肪酸的氧化。糖代謝中丙酮酸的增加，能夠使NADH/NAD 之比下降，並使糖尿病動物血管組織功能正常化已有報導。

②蛋白質非酶糖基化。糖尿病時，體內血糖增高，可發生廣泛的糖基化作用而引起一系列病理反應。體內的葡萄糖及果糖、葡萄糖-6-磷酸等酮糖與體內多種蛋白質，尤其是長壽命蛋白質，如膠原蛋白、基質蛋白等發生非酶催化的糖基化作用，首先生成不穩定的Schiff鹼，隨後自動發生Amodori重排，生成穩定的酮胺化合物，然後再降解成為α-酮醛複合物，主要為3-脫氧葡萄糖酮醛，它比單糖更容易與蛋白質反應，主要經Maillard反應生成棕褐色，具有螢光性的糖基化終末產物(AGE)。AGE形成過多能引起許多組織的病理生理改變。

AGE可致蛋白質結構改變，蛋白質生物活性下降，調節分子結合能力降低，血管壁的滲透性增高，延緩蛋白質降解等等。這些學說都在不同程度上闡述了糖尿病血管併發症的可能原因。最近，人們發現高血糖能激活細胞內蛋白激酶C(PKC)，引起體內一系列生理、生化改變，揭示了糖尿病血管病變的可能發病機理。

發病機理

糖尿病由於胰島素的不足，糖酵解代謝速率降低，血糖濃度增高，山梨醇代謝旁路活性加強。因酶的誘導作用，醛糖還原酶活性增加，從6-磷酸葡萄糖生成山梨醇增加，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下轉變為6-磷酸果糖。醛糖還原酶（aldose reductase,AR）活性與葡萄糖濃度成正相關。但山梨糖醇脫氫酶（SDH）活性變化不大。細胞內山梨糖醇濃度增多，使細胞滲透壓升高，細胞機能下降，出現蛋白變性，眼組織則出現白內障，這些改變均屬於細胞內的代謝變化。動脈壁細胞特別是平滑肌細胞的山梨糖醇的沉著與動脈硬化形成是否有一定的關係還有待於進一步研究。