尼可地爾

尼可地爾化學名為N-(2-羥基乙基)煙醯胺硝酸酯，分子式為C8H9N3O4，是首個用於臨床的ATP敏感的鉀離子通道開放劑，臨床研究證實，它適用於各類型心絞痛，包括勞力型心絞痛和痙攣性心絞痛，而且能顯著減少心血管事件發生風險，改善預後。尼可地爾的上市將成為心絞痛患者的新選擇。

基本介紹

• 中文名：尼可地爾
• 外文名：Nicorandil
• CAS號：65141-46-0
• 分子式：C8H9N3O4

化合物簡介

基本信息

中文名稱：尼可地爾

中文別名：N-(2-羥基乙基)煙醯胺硝酸酯;硝煙脂;硝煙酯;2-(吡啶基-3-甲醯胺)乙基硝酸鹽;N-[2-硝氧乙基]3-吡啶鍵醯胺;N-[2-(硝氧基)乙基]吡啶-3-甲醯胺;煙浪丁;

英文名稱：nicorandil

英文別名：Nicorandil;Dancor;Ikorel;2-Nicotinamidoethyl nitrate;Nicorandilum;N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide nitrate ester;Nikoran;NICORANDIL;SG-75;Adancor;2-(pyridine-3-carbonylamino)ethyl nitrate;N-[2-(nitroxy)ethyl]-3-pyridine carboxamide;

CAS號：65141-46-0

EINECS號：265-514-1

分子式：C₈H₉N₃O₄

結構式：

分子量：211.17500

精確質量：211.05900

PSA：97.04000

LogP：0.93380

物化性質

外觀與性狀：白色或灰白色粉末

密度：1.331 g/cm³

熔點：92ºC

沸點：456.7ºC at 760 mmHg

閃點：230ºC

折射率：1.547

儲存條件：Desiccate at +4ºC

分子結構數據

1、 摩爾折射率：50.36

2、 摩爾體積（cm/mol）：158.6

3、 等張比容（90.2K）：432.5

4、 表面張力（dyne/cm）：55.2

5、 極化率（10cm）：19.96

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:5

4.可旋轉化學鍵數量:4

5.互變異構體數量:2

6.拓撲分子極性表面積97

7.重原子數量:15

8.表面電荷:0

9.複雜度:228

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

合成方法

1.6g硝酸氨乙酯硝酸鹽溶於含水四氫呋喃中，加入4.3g碳酸鉀溶於水的溶液後，再在0-5℃下加入3g煙醯氯鹽酸鹽。反應結束後，分出四氫呋喃層，處理後濃縮，加入硝酸可得1.5g硝酸尼可地爾。

或煙醯氯鹽酸鹽和硝酸氨乙酯，在吡啶中於5℃反應，得尼可地爾。

煙酸甲酯或其醯氯先和氨基乙醇反應後，再和濃硝酸於0～5℃成酯，可得硝酸尼可地爾。

用途

抗心絞痛藥。有選擇性擴張冠狀動脈，持續增加冠脈流量，抑制冠脈痙攣的作用。用於各種心絞痛。

概況

尼可地爾，化學名硝酸乙氧煙醯胺，屬硝酸酯類化合物，是由N-2（2-羥乙基） 煙醯胺維生素和有機硝酸酯的部分結構連線而成的化合物，它同時也是一種ATP敏感性鉀通道開放劑.與硝酸酯一樣，煙浪丁可激活細胞質鳥苷酸環化酶，從而導致細胞內環磷酸鳥苷升高和細胞內鈣的降低，同時引起血管平滑肌鬆弛.作為一種鉀通道開放劑，煙浪丁增加了鉀離子從細胞內的流出，靜息膜電位負值增大，動作電位縮短，鈣的內流減少，細胞內鈣水平下降，導致血管平滑肌鬆弛和血管舒張（間接的鈣通道阻斷作用），減少了ATP的消耗.

心肌缺血預適應對於縮小心肌梗死面積和減輕心律失常的嚴重程度有重要意義.心肌內有心肌和線粒體兩種ATP敏感性鉀通道.最新研究表明，在局部心肌缺血預處理（IPC) 和心臟保護作用中起主導作用的是線粒體ATP敏感性鉀通道.套用選擇性線粒體ATP敏感性鉀通道阻斷劑5-HD（5-hydroxydecanote）可阻斷煙浪丁對心肌細胞的保護作用，且具有濃度依賴性.

發展

煙浪丁系由日本中外製藥、三菱油化藥品廠於1978年試製成功，1981年用於臨床研究，1982年有了國際通用名稱Nicorandil，1983年載入美國新藥年鑑《心血管藥物》 第一卷，已經完成動物實驗，藥理毒性試驗及臨床試驗等項研究工作。並達到實用階段，1984年初在日本上市。目前市場上銷售的煙浪丁商品名稱包括：Ikorel （在英國，澳大利亞和歐洲大部分地區）， Dancor （瑞士） ， Zynicor （在印度） ， Aprior （菲律賓）、Sigmart （在日本，韓國和台灣）、欣地平（中國大陸-西安漢豐）。

藥理作用

抗心絞痛藥。本品屬硝酸酯類化合物，具有阻止細胞內鈣離子游離，增加細胞膜對鉀離子的通透性，擴張冠狀血管，持續性增加冠狀動脈血流量，抑制冠狀動脈痙攣的作用，在擴張冠狀血管時，並不影響血壓、心率、心肌收縮力以及心肌耗氧量。本品還具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。

（1）冠狀血管擴張作用

以蘭格德夫(Langendorff)犬為實驗動物，在正常灌流壓下，較細的冠狀動脈擴張，而在低灌流壓下所導致缺血時較粗的冠狀動脈血管擴張。另外，對未麻醉犬靜脈注射時，較粗的冠狀動脈的擴張依賴於給藥量而與血流量無關。
（2）對冠脈血流量的作用

1）對麻醉開胸犬靜脈注射或在十二指腸內給以尼可地爾，冠脈血流量的增加及持續與本製劑的劑量有依賴性。使用甦醒犬、犬的心肺標本、蘭格德夫(Langenforff)犬樣本進行試驗也得到同樣的結果。

2）對6例無左冠狀動脈狹窄及左心室收縮異常的患者單次給以尼可地爾5mg，在實施右心房起搏使心率增加至120次/分以及未實施起搏的條件下，測定冠脈血流量(持續熱稀釋法)，結果顯示出在任何心率下均有明顯增加(118-120%)。
（3）緩解冠狀血管痙攣作用

以冠狀動脈部分狹窄的犬作實驗，尼可地爾可以抑制周期性冠血流量的減少以及心電圖的ST上升，在小型豬的冠狀動脈內給以醋甲膽鹼或去甲腎上腺素引起的冠狀血管痙攣也可得以抑制。
（4）對心臟血流動力學的作用

1）對麻醉開胸犬靜脈注射尼可地爾，血壓的降低依賴於給藥量，但程度輕微，在使冠狀血管阻力顯著降低的用量下，不影響心率、心肌收縮力、心肌氧消耗以及房室傳導時間。

2）對6例無左冠狀動脈狹窄及左心室收縮異常的心絞痛患者單次給以本品(相當於尼可地爾5mg)，主動脈壓及血壓-心率乘積無明顯變化。

作用機理

在體外實驗條件下，是通過使冠狀血管平滑肌的鳥苷酸環化酶活化導致環鳥苷酸的產生量增加，從而引起冠狀血管擴張，與其他亞硝酸鹽作用結果相似。另外，冠脈血流增加和冠狀血管痙攣抑制的作用機理可通過細胞膜的超級化研究而得以闡明。

藥動學

口服吸收快而完全，生物利用度為75%，服藥後0.5～1小時血藥濃度達峰值，半衰期（T1/2 )約為1小時。主要分布在肝、心、腎、腎上腺及血液中。在體內經水解脫去硝基，代謝產物藥理活性很小，主要從尿中排泄。

代謝、排泄

對4名健康成人男子單次口服給以重氫標記的尼可地爾20mg，對代謝和排泄進行了調查，結果表明大部分尼可地爾可通過脫硝化形成N-(2-羥乙基)煙醯胺而被代謝。給以尼可地爾後0.5小時在血漿中出現代謝產物，2小時後達到最高濃度，8小時後幾乎完全消失。24小時後累積尿中排泄率分別為：尼可地爾0.7-1.2%；代謝物N-(2-羥乙基)煙醯胺6.8-17.3%。

血清蛋白結合率

人血清體外試驗結果表明，血清蛋白結合率為34.2-41.5%(尼可地爾濃度為1-100μg/ml)。

適應症

適用於冠心病，心絞痛的治療。對於勞力型、自髮型、梗死後或混合型心絞痛均有效。對伴有心房顫動、心臟擴大的心絞痛、對其它抗心絞痛藥物需慎用的患者，可選用本品。

禁忌：

1. 對本品、煙酸過敏者禁用。
   
2. 正在服用具有磷酸二酯酶5阻斷作用的勃起障礙治療劑(枸櫞酸西地那非、鹽酸伐地那非水合物、他達拉非)的患者禁用(參照[藥物相互作用])。
   

用法用量

口服。一次1片，一日3次；症狀改善不明顯時可增加劑量：一次2片，一日3次。

不良反應

1. 常見有頭痛、頭暈、耳鳴、失眠等反應，服用阿司匹林可減輕症狀，否則應停藥；出現皮疹等過敏反應時應停藥。
   
2. 胃腸症狀：腹痛、腹瀉、食欲不振、消化不良、噁心、嘔吐、便秘等，偶見口角炎，可有氨基轉移酶升高。
   
3. 心血管系統：心悸、乏力、顏面潮紅、下肢浮腫，還可引起反射性心率加快，嚴重低血壓等反應。.
   
4. 肝功能障礙、黃疸(頻度不明)：由於可能出現伴隨AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP值上升的肝功能障礙、黃疸，應充分注意觀察，如確認出現異常，應終止給藥，採取適當的處置。
   
5. 血小板減少(頻度不明)：由於可能出現血小板減少，如確認出現異常，應終止給藥，採取適當的處置。
   
6. 口腔潰瘍、舌潰瘍、肛門潰瘍、消化管潰瘍(頻度不明)：由於可能出現口腔潰瘍、舌潰瘍、肛門潰瘍、消化管潰瘍，如出現上述症狀時，應終止給藥，採取適當的處置。
   

注意事項

1. 慎用（以下患者需慎用）
   （1）重症肝功能障礙的患者[服用本藥劑時有可能出現肝功能檢查值的異常]。
   （2）青光眼患者[有可能導致眼內壓上升]。
   （3）高齡患者[請參照“老年用藥”]。
   
2. 重要的基本注意事項
   （1）在服用本製劑初期，與服用硝酸酯、亞硝酸酯類藥物相似可能會由於血管擴張作用而引起搏動性頭痛，當出現這種情況時，要採取減量或中止給藥等適當的處置。
   （2）因本製劑同具有磷酸二酯酶5阻斷作用的勃起障礙治療劑(枸櫞酸西地那非、鹽酸伐地那非水合物、他達拉非)並用能使降壓作用增強，而導致血壓過度下降，所以在服用本製劑前，應充分確認沒有服用該類藥物。此外，在服用本製劑期間及服用本製劑後，還應充分注意不要服用該類藥物。
   
3. 使用方面的注意事項
   取藥時：
   （1）需指導患者將片刻從PTP包裝中取出後服用。（有報告說由於患者誤服PTP包裝薄片而導致硬的銳角部刺入食道黏膜，進而引起穿孔而並發縱膈炎等重症併發症。）
   （2）需指導患者在避濕陰涼處保存藥物。
   

孕婦及哺乳期婦女用藥：

孕婦用藥的安全性尚未明確，孕婦或可能已懷孕的婦女最好不要使用本品。

兒童用藥：

兒童用藥的安全性尚未明確。

老年用藥：

因老年患者的生理功能一般較弱，容易出現副作用，應慎用，可從小劑量開始。

相互作用

如圖：

臨床套用情況

冠心病 尼可地爾可以有效擴張正常冠脈和狹窄冠脈，增加冠脈血流。並能明顯改善冠心病患者預後，減少全因死亡。

心絞痛 尼可地爾由於具有擴張冠脈、增加冠脈血流量而不增加心肌耗氧量、減輕心臟前後負荷等藥理特性，故它對各型心絞痛的治療均有明顯療效。臨床試驗證明一次口服尼可地爾可延長心絞痛病人運動至心絞痛發作和心電圖ST段下降至1mm的時間，且用藥量與延長的時間呈正相關，療效可維持6h左右。它能控制心絞痛的發作，有效率達90%左右。隨療程延長，發作次數明顯減少。

保護心肌細胞尼可地爾可以減少鈣內流，並且使基質舒張，容積增加，從而促進心裡替呼吸和能量生成，模擬缺血預適應，保護心肌細胞。

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