尤瑞克林即人尿激肽原酶（勻哉運），由238個胺基酸組成的糖蛋白。為組織型激肽原酶，能裂解激肽原，產生激肽。尤瑞克林是國家一類新藥。是治療急性腦梗塞的最新藥物。1994年列入廣東省科委攻關項目。1996年被國家科委列入“1035”工程。2001年被科技部列入國家火炬計畫項目。2002年獲得科技部“十五”重大科技項目立項支持。
基本介紹
- 中文名：尤瑞克林
- 外文名：UrinaryKallindinogenase
- 榮譽：廣東省科委攻關項目
- 性質：國家一類新藥
- 分子量：43000±4000 KDa
基本信息,相關可能機制,藥理作用,毒理研究,單次給藥毒性：,重複給藥毒性：,生殖毒性：,藥代動力學,不良反應,禁忌,注意事項,
基本信息
中文名稱：尤瑞克林
英文名稱：Urinary Kallindinogenase
分子量：43000±4000 KDa
相關可能機制
1. 組織型激肽原酶是一種絲氨酸蛋白水解酶，可使激肽原釋放具有舒張血管效應的激肽。可選擇性擴張缺血腦組織微血管，具有改善局部腦血流量，減少缺血半暗帶作用。
2. 具有一定的神經保護作用：HUK通過抑制神經細胞凋亡，促進腦缺血後神經乾細胞增殖、遷移，並分化為成熟神經元，從而起到神經修復作用。
3. HUK注射液還具有增強纖溶活性、抑制血小板聚集反應；抗氧化；改善血管內皮功能；抑制單核細胞趨化因子蛋白水平升高和單核轅巨噬細胞在缺血區的聚集，對血管平滑肌細胞的影響等。HUK是近年來國內研發的一類新藥，經《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2010 年版）》推薦用於急性期治療。近幾年，在臨床套用廣泛。
藥理作用
尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能將激肽原轉化為激肽（kinin）和血管舒張素（kallidin）。體外研究顯示，尤瑞克林對離體動脈具有舒張作用，並可抑制血小板聚集、增強紅細胞變形能力和氧解離能力。動物試驗顯示，尤瑞克林靜脈注射可增加麻醉犬椎間、頸總和股動脈血流量，增加麻醉全後肢、家兔肌肉血流量。家兔頸內動脈注入玻璃珠導致腦微血管損傷，靜脈注射給予尤瑞克林可舒張腦血管、增加腦血液中血紅蛋白含量，降低腦梗塞面積的擴展，改善梗塞引起的腦組織葡萄糖和氧攝取降低，改善葡萄糖代謝，並可改善自發性皮層腦電圖異常。
毒理研究
單次給藥毒性：
小鼠、大鼠靜脈注射尤瑞克林100PNA單位/kg，在2周的觀察期間未見動物死亡和藥物引起的異常。犬快速靜脈注射尤瑞克林62.5PNA單位/kg，可見動物眼球結膜及口腔黏膜充血、皮膚潮紅、眼瞼下垂、虛脫、昏睡，呼吸頻率、心率降低，呼吸停頓，紫紺，流涎及尿便失禁，上述症狀在給藥後迅速出現，並迅速恢復，14天后剖檢未見藥物相關病理改變。推斷與激肽過度釋放引起血壓和血流量顯著降低有關。
重複給藥毒性：
大鼠靜脈注射給予尤瑞克林0.2、1.0、5.0PNA單位/kg，連續12個月，可見中、高劑量組腎臟硬化並伴貧血、肝臟肥大，認為是長期注射異種蛋白所致。Beagle犬快速靜脈注射給予尤瑞克林0.025、0.25、2.5PNA單位/kg，連續12個月，給藥後可見眼球結膜及口腔黏膜充血、皮膚潮紅、眼瞼下垂、翻正反射消失、紫紺，流涎及尿便失禁，具有劑量依賴性，未見動物死亡。病理學檢查發現尿道壁肥厚，尿道上皮增生，黏膜下組織水腫性硬化，膽管增生。上述症狀停藥後可恢復。
生殖毒性：
小鼠靜脈注射給藥的一般生殖毒性試驗、致畸敏感期試驗和圍產期試驗以及家兔靜脈注射給藥的致畸敏感期試驗，僅見母體動物一般臨床觀察異常，包括鎮靜、俯臥、呼吸急促、縮瞳等，未見對生殖及子代發育等的影響。
浙江大學第二附屬醫院、復旦大學華山醫院等15家醫院神經內科作為臨床研究單位，採用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照試驗設計方法，以起病48小時之內的輕－中度頸動脈系統首發血栓性腦梗死患者為研究對象，觀察注射用尤瑞克林的臨床療效和安全性。受試者隨機分為二組，在基礎治療（羥乙基蘆丁注射液200mg加入5%葡萄糖液500ml中靜脈滴注，每日一次）的基礎上分別給予注射用尤瑞克林、安慰劑。主要療效指標為神經功能缺損評分（ESS）。結果：注射用尤瑞克林組330例，每天靜脈滴注本品0.15PNA單位，連續21天，有效率為70.36%；安慰劑對照組116例，有效率為52.59%。統計分析表明，注射用尤瑞克林的臨床療效明顯優於對照組。
註：在37℃pH8.0的條件下，1分鐘水解1μmolVal-Leu-Arg-PNA的尤瑞克林量為1PNA單位。
藥代動力學
家兔、犬快速靜脈注射後血漿藥物濃度迅速降低，消除曲線呈二相性，家兔T1/2α約為5分鐘、T1/2β約為120分鐘，犬T1/2α約為3分鐘、T1/2β約為40分鐘；30分鐘內持續靜脈注射血藥濃度迅速上升，29分鐘達峰值，隨後消除與快速靜脈注射相同。大鼠快速靜脈注射後藥物主要分布在肝、腎上腺、脾、腎、血液等組織，主要由肝臟代謝，注射5min後肝分布達86%，隨後被代謝成低分子產物釋放到血中，主要以低分子代謝物由尿液中排出；24小時重複注射藥代動力學無差異，藥物在體內無積蓄；大鼠試驗證實藥物幾乎不能透過胎盤屏障，也不能進入乳汁；藥物在血漿中與抑制劑形成複合物，人體主要是α1抗胰蛋白酶，犬和大鼠為α1抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白。
健康成人30min靜脈滴注後血藥濃度迅速下降，C30min、AUC0~180min與給藥劑量呈正相關性，T1/2β在156～197min；24小時間隔多次給藥，體內藥動學參數無變化。輕-中度急性血栓性腦梗死。
用法用量
應在起病48小時內開始用藥。每次0.15PNA單位,溶於50ml或100ml氯化鈉注射液中，靜脈滴注30分鐘，每日1次，3周為一療程。
不良反應
共有645例患者進入尤瑞克林治療急性腦梗死的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，其中試驗組（尤瑞克林組）462例。
試驗組出現4例嚴重不良事件，其中2例死亡（1例為75歲右側小腦半球梗死伴基底節部腔隙興梗死，判定死亡原因為小腦梗死並發腦疝；1例為70歲右側額頂顳部梗死，判定死亡原因為心源性猝死）。判斷與研究藥物無關。另2例在第一次注射試驗藥時（均是用藥開始10分鐘內），引起血壓突然下降伴意識障礙，立即停藥並給予升壓藥後，血壓很快恢復，無不良後果，判定與用藥有關。Ⅲ期臨床試驗中共發生重要不良事件9例，其中4例出現梗死灶內發生出血，難以確定是否與藥物有關；2例並發心絞痛，1例並發上消化道出血；2例出現症狀較重的不良反應:噁心、嘔吐、胸悶、心慌等。
禁忌
腦出血及其他出血性疾病的急性期。
注意事項
1.有藥物過敏史或者過敏體質者慎用。
2.有個別病例可能對尤瑞克林反應特別敏感，發生血壓急劇下降。故在套用本品時需密切觀察血壓，藥物滴注速度不能過快，特別在開始注射的15分鐘內應緩慢，整個滴注應控制在30分鐘左右滴完。如果病人在用藥過程中出現血壓明顯下降，應立即停止給予本品，進行升壓處理。
3.本品與血管緊張素轉化酶抑制劑類(如卡托普利、賴諾普利等)藥物存在協同降壓作用，應禁止聯合使用。
4.使用時需注意，本品溶解後應立即使用。
5.尚無尤瑞克林與溶栓藥物聯合用藥的研究資料。
