《小鼠心臟原基的形成及發育機制研究》是依託南京大學，由楊中州擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：小鼠心臟原基的形成及發育機制研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：楊中州
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
小鼠心臟發育起始於胚胎第6.5天，側板中胚層(lateral plate mesoderm)中的一群細胞在內外胚層信號分子的誘導下特化為生心祖細胞，表達Mesp1轉錄因子。生心祖細胞會聚形成一個兩側對稱的索狀生心板並發育成一對平行的心臟原基(cardiac primodia)。目前已知Wnt,BMP及FGF信號分子參與調控心原基的形成及發育，但具體的調控機制尚不清楚。我們在前期的工作中利用Mesp1-Cre小鼠在生心祖細胞/心原基中分別剔除PTEN, PDK1及Akt,這些小鼠均表現出嚴重的心臟發育缺陷，導致胚胎死亡，提示PTEN-PDK1-Akt信號通路參與心原基的形成及發育，初步的研究結果表明該信號通路調控生心祖細胞的增殖，分化及凋亡。在該申請研究中，我們將對PTEN-PDK1-Akt信號通路調控心原基形成和發育的分子機制進行闡述，研究結果將對心臟原基的形成和發育獲得新的認識。
結題摘要
圍繞心臟中胚層形成及心臟祖細胞發育的調控,開展了系統性的研究工作，取得的成果有：1.發現胚胎期心臟祖細胞發育的調控新機制。發現PTEN-Akt信號通過協調BMP-SMAD信號及Wnt信號通路關鍵效應蛋白beta-catenin的活性，指導心臟祖細胞的增殖與分化(Development 2015)。2. 闡述調控心臟發育的關鍵轉錄因子Nkx2-5轉錄後調控新機制。發現了一個RNA結合蛋白RHAU可以特異地在mRNA穩定性及翻譯水平對Nkx2-5基因進行調控(Cell Reports 2015,封面文章)。3.建立了示蹤出生後心肌細胞增殖的小鼠工具鼠，闡述了心肌再生的細胞生物學行為。發現p53啟動子可以顯示與跟蹤心肌細胞增殖，增殖的心肌細胞表現出克隆樣特徵，p53譜系是心肌再生的主要細胞來源(Development 2017, feature及封面文章)。4. 發現出生後心肌生長及重塑的調控新機制。發現剔除PTEN，增加Akt活性可以逆轉病理性心肌重塑，改善心肌功能，抑制心力衰竭。利用人心衰心臟樣本發現Akt信號通路可能在病理性心肌重塑過程及心衰發生髮展過程中起重要作用(Mol. Cell. Biol. 2014, 封面及亮點文章；Am. J. Pathol. 2013，2014)。這些研究結果豐富了對心臟祖細胞及早期心臟發育調控機制的認識，對出生後心肌細胞增殖及再生修復獲得了新的理解，並對認識病理性心肌重塑及心衰的發生髮展及治療有啟發作用。
