小胖威利綜合徵，正式醫學名為普拉德-威利綜合徵【英文Prader-Willi Syndrome（Prader-Willi綜合徵），簡稱PWS，俗稱小胖威利】，是一種先天性的罕見基因病，因第15號染色體長臂（位置15q11-q13）異常導致的終身性非孟德爾遺傳的表觀遺傳性疾病，是多系統化異常的複雜綜合徵。目前尚無辦法根治，終生需在監管下生活。臨床症狀複雜，在生長發育任何一階段表現不同，很容易被疏忽而錯失治療時機。
基本介紹
- 中文名：小胖威利綜合徵
- 外文名：Prader-Willi Syndrome（簡稱PWS）
- 醫學名：普拉德-威利綜合徵
- 病因：第15號染色體基因缺陷
- 發生率：約1/12000至1/15000
- 臨床症狀：複雜
小胖威利綜合徵概述
小胖威利綜合徵，正式醫學名為普拉德-威利綜合徵【英文Prader-Willi Syndrome（Prader-Willi綜合徵），簡稱PWS，俗稱小胖威利】，是一種罕見的先天性疾病，因第15號染色體長臂（位置15q11-q13）異常導致的終身性非孟德爾遺傳的表觀遺傳性疾病，是多系統化異常的複雜綜合徵。
此疾病會造成低肌張力、性腺功能減退、智力障礙、行為問題及長期的強烈飢餓感導致過度攝食造成威脅生命的肥胖。目前尚無辦法徹底根治，終身需在監管下生活。發病無種族和性別差異，國內發病率不明，預計中國5-10萬患者，每年新增1500-4500例（按照國外發病率1/12000至1/15000估算）。
臨床症狀及特徵
臨床症狀複雜，不同年齡段表現不同，症狀和嚴重程度個體差異大
溫馨提醒：PWS易診斷為腦癱、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力、軟骨病、發育遲緩、單純性肥胖症等，如有肥胖或以下症狀請及時就醫做基因檢測，早發現早控制早干預。
1.新生兒及嬰兒期：孕期胎動少、出生時體重偏低、肌張力低下（身體軟）、餵養困難（不吃、吸吮和吞咽困難，常需鼻胃管灌食）、哭聲微弱（不哭）、四肢活動力差（不動）、生長緩慢、嗜睡、反覆呼吸道感染、肺換氣不足、肺炎、睡眠窒息、喉頭軟化症、心臟問題（卵圓孔未閉合）。
2.特殊外觀（伴或不伴）：窄臉、前額窄凸、長顱、單眼皮、杏仁眼、斜視、窄鼻樑、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮膚白、發色較淡偏淡棕色、頜小畸形、耳畸形、小手小腳、手狹窄且尺側邊緣較直、隱睪。
3.食慾問題：因下視丘功能障礙，導致患者無飽腹感並於1歲至6歲出現食慾亢進且無法自控，加之患者的新陳代謝率低，熱量消耗慢（PWS患者的熱量需求約為同齡正常人的2/3），造成體重急速增長。過度肥胖將導致各種併發症：代謝紊亂、糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊亂、睡眠呼吸暫停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，會有猝死之虞。過度攝食可能導致嚴重的胃腸道穿孔。
4.運動發展：動作發展遲緩，如8個月才會抬頭，1歲才會坐，2歲才會走，學齡兒童動作發展相比同齡人晚一到兩年。雖隨年齡增加，肌張力有所改善，但肌力、協調度、平衡感上的缺失仍持續存在。
5.智力/語言：輕度到中度的智障，IQ約在40～105，平均70，少部份人呈嚴重智障或正常智力。語言發展遲緩（如3歲才會說話）：構音缺陷、語言清晰度欠佳、語言重複。
6.學習問題：因智慧型稍低，高層次的抽象思維、數學計算能力、系統與次序性整合、聽覺訊息能力差導致學習上多有困難，造成日後生活技能、問題解決力低且社會能力差。但記憶力、閱讀、尤其視覺認知、空間-概念組織能力較佳（如擅長拼圖類遊戲）；語言理解尚可但表淺、語言表達能力不錯，學習方式上以示範動作加上口語解釋，可加強學習效果。
7.情緒行為問題：挫敗耐受差、情緒不穩、衝動、易怒、摳抓(自損)皮膚、程式化行為、固執、不合作、愛爭辯、對立、違抗、偷竊說謊(食物相關)、藏食物、占有欲強、自尊心強、人際關係退縮、自我為中心、自言自語、大聲說話、來回踱步、多動症、同動作症、強迫症、憂鬱症(青少年以後漸嚴重)、暴力行為、注意力不集中。
8.性腺發育不良：性腺荷爾蒙通常不夠，小男嬰睪丸未降(單或雙側隱睪需手術)、陰莖短小；女生小陰唇與陰蒂，第二性徵不明顯，青春期大多會延緩且不完全，目前未有生育的報告。
9.眼睛問題：集合性斜視/內斜視、近視、遠視、散光、外眼角上斜、藍鞏膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑點、白內障。
10.牙齒問題：因牙齒琺瑯質太軟、唾液黏稠、磨牙、反芻等，患者大多存在蛀牙，牙齒缺損，齒列異常等口腔問題。
11.體溫調節異常：嬰兒期體溫不穩定常持續發熱，年長兒及成年人體溫敏感性改變。
12.骨骼系統：脊柱側彎發生率高（10歲前約30%，10歲後約80%，且可能會隨生長激素的治療而加劇）或駝背、骨質疏鬆（易骨折）、髖關節發育不良（易脫位）、足外翻、下肢平衡異常。需拍片並定期複查。
13.其他：高疼痛閥值，對疼痛刺激相對不敏感。嘔吐的缺失。胃輕癱：胃動力不足導致的胃排空延遲現象。甲狀腺功能減退。腎上腺功能低下。皮膚瘙癢。麻醉後復甦（PWS患者可能對常規劑量的藥物及麻醉劑出現異常反應需密切監控）。夜晚遺尿。偶發抽搐、癲癇或精神疾病。另外：2001年英國文獻報導PWS死亡率高達3%。
病因和發病機制
15q11-q13區域異常導致PWS表型的機制尚不明了，可能與下丘腦部功能紊亂或新陳代謝障礙有關。現研究顯示15q11-q13區域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印記基因，它們僅存在於父源15號染色體的等位基因上。SSNRPN位於印跡中心區域，可編碼5種snoRNAs，被認為與PWS表型有密切關係，也是最可靠的診斷位點，可檢出絕大多數PWS，並可用於產前診斷。
正常人母源性15q11-q13區域SNRPN的CpG島高度甲基化，而父源SNRPN的CpG島未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表達（遺傳印記）。當父源性15q11-q13區域SNRPN缺失（或功能缺陷）時，患兒即表現出PWS的表型。
PWS的致病原因及遺傳機制非常特殊且複雜，絕大多數病例為新的突變，即父母親皆正常，僅有極少數為遺傳。大部分可歸因於在卵子(精子)或胚胎形成階段產生的基因錯誤，也就是在15號染色體長臂上有10多個基因被遺漏或抑制。
PWS的病因肇因於第15號染色體印跡基因區的基因缺陷，且此基因缺陷來自父親，或同時擁有兩條來自母親的帶有此缺陷的第15號染色體，若此基因缺陷來自母親，則會造成Angelman's syndrome(天使人綜合症)。
主要四種類型
1、父源缺失型(deletion)：70%-75%是因父親的第15號染色體15q11-q13區域有一非遺傳性的微小缺失，該區域涉及5-6Mb，根據近端斷裂點不同分為I型和II型缺失。
2、母源單親二倍體（maternaluniparental disomy，簡稱UPD）：20~25%是因兩條第15號染色體都來自母親（沒有父親的成份）。主要是由於卵細胞減數分裂時染色體不分離，生成15二體生殖子，與正常精子受精產生15三體後丟失父源15號染色體而成。
3、印記中心突變或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色體15q11-q13 關鍵區域發生基因突變。有部分病例是遺傳性的，因基因銘記作用控制中心發生極小的缺失型突變，造成父親的染色體沒有作用。PWS缺失的共同最小區域在SNRPN基因的第1外顯子（4kb）。
4、平衡易位 (balanced translocation)或異常：約占1%因15號染色體與其他染色體發生不平衡結構重排所致。
分子遺傳學診斷方法
1、高解析度染色體分析（HRB）
可檢測染色體區域15q11-13的缺失 (deletion)，大約可診斷70%的此症患者。適用於大的缺失或染色體異常，無法檢出UPD或印記基因突變、以及較小微缺失；
2、螢光原位雜交法（FISH）
利用位於15q11-13的探針 (probe) (如GSNRNP基因)，可檢測出微細缺失 (microdeletion)。但無法檢出UPD或印記基因突變；
3、甲基化-特異性聚合酶鏈反應（MS-PCR）
可以檢出99%的PWS患者，但無法確定為哪一種遺傳類型。另外1%由於是單鹼基變異或者微小缺失（印跡突變和平衡易位）而無法檢測出；
4、甲基化特異性多重連線依賴性探針擴增法（MS-MLPA）
能快速檢測多種疾病相關基因的缺失或是重複突變，能夠診斷99%以上PWS患者，能夠區分缺失型和UPD，還能檢測出缺失範圍的大小，分辨是I型還是II型缺失；
5、染色體微陣列分析（CMA）又稱“分子核型分析”
能在全基因組水平進行掃描，可檢測染色體不平衡的拷貝數變異(Coty Number Variant，CNV)，僅能檢測出該致病區域的缺失(75～80%)，且不能區分缺失來自父源或母源。
因此，即使做了微陣列檢測也應同時行MS-PCR或MS-MLPA確定染色體突變的親源性，兩者的診斷率高達99%。
此外，還可使用全外顯子測序(父源缺失、突變)、微衛星標記、全基因組SNP微陣列晶片、Southern印跡雜交、DNA甲基化(MSP)、Affymetrix CytoScan晶片。
遺傳咨詢
PWS的再發風險印記基因缺陷的類型有關，父源缺失和母源UPD為散發，父母基因均正常，再發風險約為1%。印記基因突變：如果父親也是PWS病人，再發風險高達50%，如果父親不是PWS病人，再發率很低。
由於胎盤絨毛等組織的低甲基化狀態，因此不推薦將其用於產前診斷；如確實需要產前診斷，可以在孕16-24周通過羊水脫落細胞（羊穿）的DNA甲基化分析行產前診斷。
PWS患兒鮮有生育的報導，其子代患PWS的機率與先證者的遺傳機制及性別有關。理論上女性缺失型患者的子代有50%發生Angelman綜合徵的風險，而男性缺失型患者的子代有50%發生PWS的風險，故一般不建議PWS患者生育。
治療
PWS的治療應採用包括內分泌遺傳代謝科、口腔科、新生兒科、眼科、骨科、外科康復科、神經內科、理療科、心理科、營養學科等在內的多學科參與的綜合管理模式，根據不同年齡段患兒的表型特徵，針對不同的內分沁代謝及相關問題進行有效干預。
1、肥胖控制：管住嘴，邁開腿！食慾異常是因下視丘的功能異常所致，幾近強迫性的獵食習慣通常會在6歲之前發生。應採取均衡、低熱量的飲食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的飲食習慣及保持經常性的運動；
2、生長激素(GH)的治療：可提高生長速率、減少脂肪堆積、增加肌肉質量及力量、促進熱量消耗、促蛋白質合成、骨質密度增加等。生長激素治療的患者體組織的改變因人而異，通常在治療的第一年改變最大。應由醫師評估患者情況後(睡眠評估等)，再考慮是否使用生長激素。生長激素引起的副作用，尚在觀察及研究中，需注意的相關問題：
①.脊柱側彎：PWS患者脊柱側彎發生病高，使用GH時，可能會因快速發育而加重脊柱側彎，因此在GH治療之前和治療之後每6-12個月進行骨科脊柱全長X線正側位攝片檢查。
②.胰島素抵抗與糖尿病：GH治療的PWS患兒胰島素水平顯著升高，對於肥胖的PWS患者可能會增加患非胰島素依賴型糖尿病（又稱2型糖尿病）的機率，因此PWS患者與肥胖者都需要3-6個月定期監測糖脂代謝相關指標。
③.阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)：PWS兒童青少年OSA自然發生率為44～100%，GH治療可能增大舌體和腺體的體積，減小本來就狹小的氣道，可能加重OSA，導致患兒在上呼吸道感染時可能猝死。美國藥管局認為嚴重肥胖、嚴重呼吸問題和糖尿病的PWS患者不應施打生長激素。
3.需於遺傳諮詢門診定期追蹤，家庭支持與遺傳諮詢是必要的，此症患者需要被提供一個穩定而易習慣化的環境。
