對域/肽識別中線性模體的結構生物信息學分析

對域/肽識別中線性模體的結構生物信息學分析

《對域/肽識別中線性模體的結構生物信息學分析》是依託西南交通大學,由田菲菲擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

  • 中文名:對域/肽識別中線性模體的結構生物信息學分析
  • 項目類別:青年科學基金項目
  • 項目負責人:田菲菲
  • 依託單位:西南交通大學
項目摘要,結題摘要,

項目摘要

線性模體是在序列局部範圍決定蛋白質特定生物學功能的胺基酸特徵排列模式;先前對其研究多在一級序列水平開展,卻無法闡釋其行使生物職能的深層次分子基礎。本項目擬利用目前豐富的蛋白質三維結構數據對線性模體在域/肽識別和相互作用中所扮演的角色進行深度探索,目的是揭示隱藏於線性模體序列表象之下的物理化學本質,進而在結構層次發展用於其生物信息分析處理的新方法和新工具。研究內容主要包括三個依次遞進的方面,即①結構分析:系統挖掘PDB資料庫中記錄的域/肽複合物結構數據,獲得其中線性模體的結構知識和分子信息;②方法開拓:利用挖掘所得的知識和信息進行線性模體相關方法學研究,並以此搭建用於域/肽識別抑制劑設計的計算平台;③實驗論證:以PSD-95蛋白的PDZ3結構域為具體對象,利用新收穫的理論知識和方法策略設計、合成、測試和構效研究一系列對該域具有高親和力的肽配基;並利用實驗結論反回去修正理論模型,實現乾濕相濟。

結題摘要

近年來,發現、注釋和分析各類線性模體以及它們參與的域/肽相互作用引起了相關領域研究者的濃厚興趣,在本項目的支持下,我們主要研究了引發宮頸癌的高危型人乳頭瘤病毒HPV中關鍵致癌蛋白所涉及的相關作用。結合分子模擬與分子對接技術,研究內容包括但不局限於如下:對比了HPV16/18 E6蛋白與小分子抑制劑RITA和薑黃素的結合模式的研究,發現在HPV16/18 E6蛋白41~49殘基形成的疏水口袋RITA和薑黃素具有一致的構象和相似的結合模式,可能是兩者產生抑制作用的主要位點。這一結果表明高危型HPVE6蛋白作為藥物靶點的可行性,為治療宮頸癌特異性小分子藥物的研究和設計提供了理論指導。 在對治療宮頸癌天然藥物的調研中,收集整理了八種黃酮類天然產物並將它們對高危型HPV16/18 E6蛋白的親和性進行了分子對接研究,對接結果反映了有利於增強抗宮頸癌活性的基團或原子。 同時放眼於現下最流行的針對癌症的生物療法,我們綜述了PD-1/PD-L1信號通路抑制劑在宮頸癌治療中的研究進展.此外,為了使分析更全面,數據更翔實,我們還對引起宮頸病變的核心基因和關鍵miRNA的生物信息學進行了綜合分析,確定HPV16持續感染進展為CIN3 +的生物標誌物。結果鑑定出了457個差異表達基因(DEGs),包括371個上調基因和86個下調基因。結合miRNA的預測靶標,鑑定出23種DE-miR。靶基因主要富集單核細胞聚集的正調節、炎症反應、VEGF信號通路等密切相關的途徑,在PPI網路和miRNA-mRNA相互作用整合的調控網路中,當然所有結果均有待於後續試驗的進一步論證。後續研究中,結合線性模體研究中的生物信息學技術,我們希望將生物信息學的實驗結果進一步引申至實驗室實驗中來,能夠更好實現生物信息輔助實驗設計的“乾濕相濟”模式,更好服務於實驗。

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