宮頸早期浸潤癌

宮頸早期浸潤癌是指只能在顯微鏡下檢出而臨床難以發現的臨床前宮頸癌，由Mestwardt（1947）首先提出微小癌（microcarcinoma）的名稱，40多年來對其名稱、定義、診斷標準乃至治療均很混亂。

基本介紹

• 中文名：宮頸早期浸潤癌
• 提出者：Mestwardt

病症介紹

過去名稱繁多、標準不一，如稱早期浸潤癌、早期間質浸潤癌、微癌、鏡下浸潤癌及原位癌伴微小浸潤灶等名稱。為排除混亂、明確概念，國際婦產科聯盟（FIGO）於1960年將早期浸潤癌列入宮頸癌分期中的Ⅰa期，此後對宮頸癌的定義曾更改5～6次，1971年稱之為早期間質浸潤（early stromal invasive），1974年美國婦科腫瘤協會（SGO）提出微灶型浸潤癌的定義，為癌變上皮浸潤間質達基底膜下≤3mm，未波及淋巴管及血管，此定義被FIGO認可，1975年子宮頸癌委員會又修訂為基底膜下浸潤深度<5mm，無融合，無淋巴管及血管瘤栓。

為使眾多的定義趨於統一，1985年FIGO根據間質浸潤情況將Ⅰa期分為兩個亞分期，1994年FIGO對Ⅰa期又作了新的規定如下（Greasman，1995）：

Ⅰ期：癌嚴格局限於宮頸。

Ⅰa期：鏡下浸潤癌，可測量的間質浸潤深度≤5mm，寬度≤7mm。所有肉眼可見病變甚至僅有淺表浸潤亦為Ⅰb期。

Ⅰa1期：可測量的間質浸潤深度不超過3mm，寬度不超過7mm。

Ⅰa2期：可測量的間質浸潤深度>3mm，但≤5mm，寬度不超過7mm。血管、淋巴間質浸潤不改變分期，但應記錄。

宮頸早期浸潤癌是宮頸上皮內瘤變（主要是原位癌）向浸潤癌發展過程中的一個重要的病變階段，一般無特殊症狀和體徵，部分患者有白帶增多、接觸性出血或不規則陰道流血及慢性宮頸炎的種種表現。宮頸微灶型浸潤癌的治療以手術為主。

疾病名稱

宮頸早期浸潤癌

英文名稱

microinvasive carcinoma of cervix uteri

別名

宮頸鏡下浸潤癌；宮頸微癌；宮頸原位癌伴微小浸潤灶；宮頸早期間質浸潤癌；宮頸微小型浸潤癌；宮頸灶微型浸潤癌；宮頸微灶型浸潤癌

分類

腫瘤科 > 腹部腫瘤 > 女性生殖系腫瘤 > 子宮頸腫瘤

婦科 > 子宮頸腫瘤 > 子宮頸惡性腫瘤

ICD號

C53

流行病學

20世紀80年代前報告MICA的平均發病年齡在38～50歲之間，Coppleson（1992）收集文獻早期浸潤癌的高峰年齡為30～39歲，中國醫學科學院腫瘤醫院最近統計，30例Ⅰa1期的年齡範圍為23～56歲，中位年齡為40歲，提示微灶型浸潤癌的年齡提前10年左右。

病因

宮頸早期浸潤癌是宮頸上皮內瘤變CIN（主要是原位癌）向浸潤癌發展過程中的一個重要的病變階段。而CIN主要病因如下：

人類乳頭狀瘤病毒感染

近年來隨著人類乳頭狀瘤病毒（HPV）感染與下生殖道關係研究的不斷深入，發現HPV感染與子宮頸癌前病變的發生有著一定的關聯。HPV感染作為一種特殊類型的性傳播疾病是子宮頸上皮內瘤樣病變發生的病因。分子生物學及流行病學研究表明人類乳頭狀瘤病毒有致癌性。HPV根據其致癌性不同可分為不同類型：HPV16，18，45，56為高危型，HPV31，33，35等11種為中危型，HPV6，11，26等8種為低危型。CINⅠ及亞臨床HPV感染常為HPV6，11型，CIN Ⅲ80%為HPV16型感染。

子宮頸重度不典型增生其細胞內染色體常伴有HPV基因的整合，從而啟動E1、E2基因，導致病毒基因在宮頸上皮內的表達，其後E6、E7基因編碼合成多功能蛋白從而干擾細胞生長，在16，18型高危的HPV感染者起著重要的細胞癌變作用。高危型HPVE6蛋白可與腫瘤抑制基因p53結合，導致p53降解，E7基因產物是一種核磷酸蛋白與腫瘤抑制基因retinoblastoma基因（PRb）產物結合導致其功能滅活，從而影響其抑制細胞生長的作用。

其他因素

（1）吸菸：吸菸與宮頸上皮內瘤樣病變的發生有一定關係，其降解物尼古丁與致肺癌類似的宮頸刺激性，在宮頸上皮內瘤樣病變的發生中起重要作用。

（2）微生物感染：淋球菌，單純皰疹病毒（HSV），滴蟲感染可增加對HPV的易感性，從而與宮頸上皮內瘤樣病變的發生有關。

（3）內源性與外源性免疫缺陷：免疫缺陷病毒的感染可致CIN的發生增加。如Hodgkin病、白血病、膠原性血管病與HPV感染性疾病發生有關。

發病機制

1.Ⅰa1期 癌細胞向上皮層深處有微小浸潤。癌細胞浸潤初期時呈芽狀，隨後呈圓形，分叉狀或舌狀，有時在廣泛累及腺體的基礎上，在病灶邊緣出現浸潤，周圍間質中有許多淋巴細胞浸潤。

2.Ⅰa2期 癌灶可測量，浸潤上皮下的深度不超過5mm，寬度不超過7mm，病灶有小浸潤灶融合，癌細胞可呈各種分化程度，有時呈團塊狀，有時呈由很多釘腳形成的網狀結構。周圍間質中有許多圓形細胞浸潤，有時可見巨細胞，間質纖維鬆弛或收縮。

臨床表現

宮頸微灶浸潤癌同原位癌一樣無特殊症狀和體徵，Betsill（1985）報導33%～81%的病例無症狀。部分有白帶增多、接觸性出血或不規則陰道流血及慢性宮頸炎的種種表現。據統計56.7%的微癌有接觸性出血和不規則出血，無症狀者占40%。一些作者報告慢性宮頸炎占39.6%，輕、中度糜爛占28.3%～75.0%，重度糜爛占7.5%，白斑占3.8%，臨床可疑癌占12.5%，而宮頸光滑所占比例（9.4%～12.5%）卻低於CIN。

併發症

感染及病變發展為宮頸浸潤癌。

實驗室檢查

細胞學檢查

細胞學診斷的準確性與病變程度有關，中國醫學科學院腫瘤醫院在宮頸癌高發區的普查資料顯示，在早期宮頸癌（包括原位癌和早期浸潤癌）和宮頸非典型增生中，細胞學異常的出現率明顯不同，分別為巴氏Ⅱa 3.1%和31.6%、Ⅱb 21.5%和32.9%、Ⅲ18.5%和15.2%、Ⅳ35.4%和7.6%及Ⅴ18.5%和10.1%。在二者中的細胞學陽性率（Ⅳ+Ⅴ級）有顯著差異，分別為53.8%和17.7%，說明細胞學在初篩早期宮頸癌中的重要意義（章文華等，1994），見表1。Frable等（1998）報告傳統細胞學檢查的陽性預測值為80%，有10%～15%的假陰性。最近，細胞學新檢查技術薄層液基細胞學（TCT）的套用提高了檢出率。HSIL和癌的陽性率分別為92.9%和100%，常規塗片則為77.8%和90.9%（Martha等，1999）。中國醫學科學院腫瘤醫院在中美協作項目中首次在國內使用TCT，1997例中HSIL和鱗癌的陽性檢出率分別為93.2%和100%。

陰道鏡檢查

在診斷CIN和早期宮頸癌中，陰道鏡和細胞學是缺一不可的輔助診斷方法。早期浸潤癌的陰道鏡圖像與CIN Ⅲ級相仿，但更顯異常，“三聯圖像”較常見，醋白上皮較厚、邊界清晰，表面稍隆起或不規則，點狀血管和（或）鑲嵌粗大而不規則，血管擴張、間距增加，可見異型血管如螺旋狀、髮夾或逗點狀等。有研究在普查中套用陰道鏡檢查，按Coppleson（1986）的陰道鏡像分組標準，重度異常（即Ⅲ級）在早期癌和非典型增生中的比例分別是87.1%和20.98%，在62例早期癌中除2例正常或良性陰道鏡所見外，異常圖像達96.7%見表2。陰道鏡與細胞學合用加頸管刮術無1例浸潤癌漏診（章文華等，1994），但陰道鏡檢查難以鑑別宮頸間質有無浸潤。

輔助檢查

宮頸活檢及頸管刮術

宜在肉眼觀察（ⅥA）或陰道鏡指示下做宮頸多點活檢，在疑癌處深取活檢或大的楔形活檢，尤其臨床懷疑腺癌時切取活檢及頸管刮術更有必要（Teshima等，1985；章文華等，1993）。因多種原因，即使陰道鏡下多點活檢仍有可能遺漏早期浸潤病變，導致術前診斷不足。

宮頸錐形切除術

仍是微灶型浸潤癌最重要、最可靠的診斷方法。多數作者認為只有錐切活檢才能對MI-CA做出準確的診斷，但對取材、切片、製片及病理診斷等技術要求嚴格，否則易造成漏診或診斷過高。隨著早期聯合診斷方法的套用，診斷性錐切率明顯下降。近年由於CIN和早期宮頸癌的年輕化趨勢明顯，宮頸錐切術的套用增多。

（1）其指征修訂為：

①細胞學多次陽性，陰道鏡檢查陰性或不滿意或陰道鏡下活檢及頸管刮術均陰性者。

②細胞學檢查與陰道鏡定位活檢或頸管刮術結果不符。

③碘染、VIA或陰道鏡下活檢疑為早期浸潤癌者。

④級別高的CIN病變超出陰道鏡檢查範圍，延伸至頸管內。

⑤臨床懷疑早期腺癌，細胞學正常或異常，陰道鏡檢查未見明顯CIN或鱗狀細胞癌的異常圖像。

對細胞學和（或）陰道鏡僅提示SPI或CINⅠ級的年輕患者，應儘量避免錐切，臨床或陰道鏡檢查可疑浸潤癌者則為手術禁忌證。

（2）錐切時應注意以下幾點：

①錐切前必須有細胞學塗片、陰道鏡檢查或碘試驗。

②避免過多的陰道和宮頸準備，以免損傷宮頸上皮。

③採用冷刀錐切。

④術前擴張宮頸管並做頸管刮術。

⑤錐切範圍包括陰道鏡檢查的異常範圍、轉化區及頸管下段。

宮頸環狀電切術（LEEP）及大環狀轉化區切除術（LLETZ）

作為一種新的CIN和早期癌的診斷和治療方法，20世紀90年代以來不少作者有報導，Meesing等（1994）認為LLETZ錐切活檢的指征是：

（1）不滿意陰道鏡檢查。

（2）頸管刮術陽性。

（2）細胞學與宮頸活檢結果不一致（超過2個級別）。

（4）病變嚴重，如重度非典型增生或細胞學提示浸潤性變化。

這種診斷方法具有熱損傷，是否適用於早期浸潤癌的診斷，尚待進一步研討。20世紀90年代後儘管LEEP治療作為診治方法已被較多的套用，但對細胞學或陰道鏡下懷疑早期浸潤癌者，仍主張用冷刀錐切（CKC）較為適宜。

診斷

1985年及1994年FIGO對Ⅰa期的診斷標準不但要求明確浸潤深度，而且要求計算病變的水平播散範圍，提示宮頸微灶浸潤癌的診斷是組織學診斷，必須根據包括全部宮頸癌變在內的宮頸切除或宮頸錐形切除、全子宮切除標本的連續或亞連續切片顯微鏡檢查才能確診。因此，在診斷MICA中強調2點：①輔助診斷方法聯合使用的必要性；②取材及組織精心製作的重要性。

診斷的病理學標準：

宮頸微灶浸潤癌的診斷標準雖經多次修改，仍存在分歧，問題主要集中在以下幾個方面：

浸潤間質的深度

是診斷MICA最重要的定量定性標準。國內外不同作者的標準不一，測量的深度可1～9mm不等。測量的方法也不盡相同，多數從基底膜開始測量，也有從癌表面以垂直方向測量至癌的浸潤尖端（柯應夔，1992）。關於間質浸潤深度，最初Mestwavdt以≤5mm作為診斷標準，以後不少作者沿用此標準，但發現MICA的淋巴轉移率（1.2%）和死亡率很低（Hasumi等，1986）。部分國內外學者主張浸潤深度應以≤3mm為界，因發現Ⅰa期淋巴結轉移大多發生在浸潤深度3.1～5.0mm間。也有認為≤1mm為好，以體現既有間質浸潤而又無轉移。

腫瘤面積和體積

Burghardt和Holzer曾提出體積是決定預後的一個重要因素，一般以500mm3為界，早已被歐洲的病理學家所接受，FIGO於1985年採用腫瘤浸潤深度及寬度兩個參數作為區別Ⅰa1及Ⅰa2及鑑別Ⅰb期的標準，由於鏡下測量技術、體積測量的複雜性及主觀因素等，有學者持反對意見。目前FIGO關於水平浸潤的診斷標準已被多數作者接受。

脈管（淋巴管和血管）浸潤

作為一個診斷標準意見不一，多數認為脈管與淋巴結轉移及復發有關（Boyce等，1981；Van Nagell等，1983），因此，主張脈管內有瘤栓不應再診為MICA，但也有一些學者持否定態度（Simon等，1986）。Hasumi等（1980）報告135例MICA，在6例脈管浸潤中無1例發生淋巴結轉移。Coppleson（1992）收集幾組報告證明脈管與浸潤深度的關係：浸潤<1mm，脈管受侵為0%～8%，3～5mm時則為12%～43%，說明脈管受侵是與浸潤深度有關的一個因素。

浸潤間質的病變形態（病灶融合）

Fidler等（1959）首先提出病灶融合是與轉移相關的一個參數，相反有認為浸潤較深時融合病變常見，但與發生淋巴轉移似無明顯關係。Simon等（1986）認為病灶融合的概念含糊不清，且帶有較多的主觀性。

鑑別診斷

由於微小浸潤性腺癌（microinvasive adenocarcino-ma）無法像鱗狀上皮層有一目了然的基底細胞膜層，因此定義也無法明確地界定。此外，腺癌多半有好幾個病灶，能提供保守手術結果的數字不多，不能完全以鱗狀上皮微小浸潤性癌作為處理的藍本，應該在錐形切除後個別考慮。尤其在少見的腺癌，如透明細胞癌（clear cell carcinoma）和惡性腺瘤（adenoma malignum），雖然它們的腺體與正常的子宮頸內膜腺體酷似，但它的深度與正常的不一樣。腺鱗癌（adenosquamous carcinoma）的細胞分化甚差，預後也很壞。只有新近報告的絨毛腺癌（villoglandular cervical adenocarcinoma），雖也好發在較年輕的年齡群，但預後甚佳。

治療

宮頸微灶型浸潤癌的治療以手術為主，但治療方式與範圍懸殊很大，可從錐切術到廣泛性子宮切除加盆腔淋巴結清掃術。

影響治療的因素

（1）診斷標準不一致，不少資料是回顧性研究的報告。

（2）術前未能正確診斷：Simon等（1986）報告30%的早期浸潤癌被漏診。Coppleson（1992）提及有4%～28%的浸潤癌診斷為鏡下浸潤，有7%～50%的CIN實際上是鏡下浸潤癌，說明早期間質浸潤癌的準確診斷並不容易，往往過高或偏低。

（3）對該病變的性質認識不足：

①Ⅰa期的淋巴結轉移：文獻報告不一致，國外20世紀60～70年代資料的淋巴轉移率為0.8%（1118例中僅9例），國內資料為0.64%（624例中僅4例）。多數認為淋巴轉移與浸潤深度密切相關，浸潤深度在1mm以內者未發現淋巴轉移，3mm以內的淋巴轉移率不到1%，3～5mm者則高達14.8%。Benson等（1977）報告浸潤深度≤3mm和3.1～5.0mm者，淋巴轉移率分別為0%和2.7%。Coppleson（1992）統計並收集20世紀80年代5位作者的資料，浸潤深度≤3mm的404例中淋巴轉移僅2例（為0.5%），3.1～5.0mm的146例中有12例（為8.0%）。有作者報導36例浸潤深度在3～5mm之間，僅2例有轉移5.6%（Sevin等，1992）。

②脈管浸潤與淋巴轉移的關係：目前尚無定論，Boyce等（1981）發現伴血管浸潤者淋巴轉移較多。另有作者卻有相反的報導，有脈管浸潤者淋巴轉移很少，而無脈管浸潤者卻有淋巴轉移（Creasman等，1985；Simon等，1986）。一般認為脈管浸潤與淋巴結轉移及復發可能有一定關係。但最近一組研究資料表明，Ⅰa期宮頸癌的轉移及復發率均低，且與脈管浸潤無關（美國GOG，1998）。

③對宮頸微灶型腺癌認識不足：甚至不易識別，因此易漏診或誤診。Bertrand等（1987）認為此類病變少見，除缺乏認識外，無明確的細胞學、陰道鏡和組織學標準，因腺、鱗兩種病理類型的病變常同時並存而易被忽略。

治療原則和方法

對宮頸微灶型浸潤癌的處理，目前多數主張縮小手術範圍，原則上應根據浸潤深度、病變範圍、有無脈管受累、病灶是否融合及病理類型等，在準確診斷的基礎上選擇恰如其分的術式。在宮頸癌診斷規範中，對Ⅰa期主張行次廣泛子宮切除術（江森等，1990；吳愛如，1999），而近年有作者採用保守性手術（雷射錐切和氣化聯合使用）治療MICA 90例，治癒率為96.7%，不全切除率和真正的殘存腫瘤分別為17.8%和10%（Ueki等，1994）。Creasman等（1998）報告一組美國GOG的研究結果，188例Ⅰa2期（間質浸潤3～5mm）在宮頸錐切（CKC）後的子宮切除標本中，無浸潤者的淋巴轉移、復發或死亡的危險相當低，5年生存率為100%，認為此類病人行錐切術即可，但需嚴密隨訪。可見迄今仍不一致。縱觀國內外見解及以上所述的特殊性，僅供參考的治療方案如下：

（1）Ⅰa1期（浸潤深度≤3mm）：行筋膜外全子宮切除術，欲保留生育功能的年輕患者或要求保留子宮的患者，可採用宮頸冷刀錐切術（CKC）。

（2）Ⅰa2期（浸潤深度3～5mm）：無脈管浸潤、病灶局限者，行擴大的筋膜外全子宮切除術（陰道切除1～2cm），病灶下1cm左右。要求保留生育功能或子宮者可行CKC，但術後需嚴密隨診觀察。

（3）Ⅰa2期伴脈管浸潤、病灶融合、多發、細胞分化不良者，則應採用次廣泛子宮切除加選擇性盆腔淋巴切除。

（4）拒絕手術或有手術禁忌證的患者，可行放射治療（單純腔內治療即可）。Ⅰa2期細胞分化不良者應加體外放療。

（5）如手術前診斷不足或漏診、腫瘤體積大、手術未切淨或伴脈管浸潤、病灶融合疑浸潤癌時，術後宜補充放療以減少術後復發及盆腔淋巴轉移，其價值尚待探討。

（6）對微灶型腺癌的處理目前尚無一致意見，根據腺癌特有的生物學特徵，認為採取比早期浸潤鱗癌更為積極的根治性手術為妥。

預後

台北榮總醫院（1975～1986）追蹤226位顯微侵犯病例（Ⅰa）的統計，復發率是2.2%（5/226）。其中屬於Ⅰa1，3mm以下侵犯的復發率是1.8%（3/167）；Ⅰa2，深3～5mm，寬7mm以下的復發率為3.4%（2/59）。

預防

早期診斷、早期治療，做好隨訪工作。

相關藥品

膠原