1943年5月5日拂曉,日軍按預定計畫開始行動。守軍當即進行堅強的抵抗。第一階段戰鬥開始。在第一階段的作戰中,第6戰區各部隊傷亡慘重。據日軍統計,日軍陣亡168人(含將校13人),負傷638人(含將校32人)。
1943年5月12日晨,日軍按預定計畫開始行動。守軍與其展開激戰。第二階段戰鬥開始。第二階段的戰鬥中,第6戰區各部隊傷亡慘重。據日軍統計,日軍陣亡81人(含將校5人),負傷279人(含將校17人)。
日軍第三期作戰,預定從5月21日展開始,企圖擊潰第6戰區在宜昌對岸長陽地區的第10集團軍、江防軍的主力,最後打開宜昌通向下游的長江水路,使其繳獲而滯留在宜昌的53艘機動船只得以下航。
21日凌晨,日軍第13師團及獨立混成第17旅團首先開始行動。21日晨,日軍第3、第13師團分別向當面守軍陣地進攻。
自23日拂曉起,除占領宜都的日軍野溝支隊及偽軍仍留原地警備外,日軍第39、第3、第13師團均集中全力,分別向第10集團軍及江防軍正面展開全線攻擊。守軍減員甚多,戰鬥力嚴重下降,被迫逐次轉移。
24日,日軍第39師團進抵西流溪,第3師團攻占長陽,第13師團攻占都鎮灣。各部均到達清江南北兩岸地區。戰場的中心已移至清江、石牌間地區,江防軍成為整個會戰的焦點。
25日,第6戰區計畫反擊。日軍第11軍也部署向石牌—木橋溪一線追擊江防軍。日軍連續發起猛攻。江防軍方面戰況激烈,第139、第67、第5、第18師陣地正面尤為劇烈,日軍付出極大傷亡。
27日,日軍控制下的船舶53艘(16000餘噸),從宜昌附近出發,經沙市、監利駛向武漢。
由於日軍炮火的轟擊和航空兵的輪番轟炸,守軍陣地多被摧毀,人員傷亡極大。27日夜,江防軍總司令吳奇偉下令撤退。
28日—29日,守軍與日軍持續交戰。
第三階段的戰鬥中,第6戰區各部隊傷亡慘重。據日軍統計,日軍陣亡286人(含將校10人),負傷1149人(含將校74人)。
當日軍開始撤退時,第6戰區的部隊及配屬的空軍即進行追擊。第13師團後衛部隊被第10集團軍新23、第55、第98和第121師各一部包圍於磨市。日軍第13師團經5日、6日2天的戰鬥,救出被包圍的部隊。
獨立混成第17旅團至宜都方向增援,以反擊第6戰區的尾追部隊。當該旅團向枝城開進,途經磨盤洲西南的裴李橋(培驢橋)時,與74軍第51、第58師遭遇。該旅團是這次會戰中日軍損失最大的一支部隊。
日軍11軍鑒於打退宜都附近追擊中國軍隊的目的已經達到,再度開始北返。
第6戰區部隊收復所有曾一度被日軍侵占的地方,雙方恢復會戰開始前的態勢,鄂西會戰結束。