危機即位
安條克三世在權臣
赫米亞斯誤導下,派遣兩位將軍率軍前往平息莫倫兄弟的叛亂,而自己親自進攻
托勒密王國的猶太,然而在這兩方面都遭到慘敗,靠著國王的表兄弟
阿凱夫斯在小亞細亞成功擊退
帕加馬的勢力,使塞琉古帝國威信不至於崩潰。
擊敗叛軍
前220年安條克親自在阿波羅尼亞戰役擊敗叛軍,平定莫倫和亞歷山大的叛亂,但使原本臣服塞琉古帝國的阿特羅帕特尼君主阿爾托巴札涅斯宣布獨立。之後,安條克暗殺了心懷惡意的赫米亞斯,並在前220年回到敘利亞。此時小亞細亞的阿凱夫斯宣布叛亂,並冠上國王的稱號,但阿凱夫斯實力不足以向敘利亞進攻。此時埃及因宮廷陰謀及民心的不穩定,國力大幅衰落,安條克三世便決定趁著這個機會入侵托勒密王國的猶太地區,爆發了第四次敘利亞戰爭。在前219年到前218年的行動中,塞琉古軍成功把托勒密王國逼入困境,使安條克占領柯里敘利亞、
腓尼基和
巴勒斯坦等地,但在前217年
托勒密四世在
拉菲亞戰役與安條克三世對決中,塞琉古遭到徹底擊敗,除了使安條克喪失先前的戰果,還被趕回北
黎巴嫩。結束第四次
敘利亞戰爭後,前216年安條克三世北上處理叛亂的阿凱夫斯,迫使阿凱夫斯退回根據地
薩第斯,在兩年的包圍下,在前213年奪取薩迪斯。
東部征服
進攻帕提亞和巴克特里亞,收復小亞細亞中部後,安條克默許
帕加馬、
比提尼亞和
卡帕多細亞的存在,並把注意力轉到北方和東部。前212年迫使
索菲尼王國國王薛西斯承認塞琉古為宗主國。前209年安條克三世入侵
帕提亞並攻占首府
赫卡通皮洛斯,並在拉馬倪山擊敗安息國王阿爾達班一世,推進到希爾卡尼亞,迫使阿爾達班求和並把安息納入屬國。矛頭一轉,安條克三世接著在前209年開始入侵獨立已久的
巴克特里亞。而推翻狄奧多特王朝的
大夏國王
歐西德莫斯一世率領大軍禦敵,在
阿利烏河戰役遭到安條克三世痛擊,歐西德莫斯只能撤退回首都薄知(Bactria)堅守。在成功抵抗三年的圍困後,公元前206年,安條克給予歐西德莫斯一個體面的和約,承諾把女兒嫁給歐西德莫斯一世的兒子
德米特里一世,並使大夏成為屬國。
遠征印度
據古希臘歷史學家
波利比奧斯描述,在前205、204年間,安條克三世從
底格里斯河畔
塞琉西亞出發,針對波斯灣阿拉伯沿岸的加爾拉進行一次短暫的遠征。安條克多年來對東方的爭戰,使帝國東部重新獲得的控制,這些成就讓他冠上
大帝(Ἀντίoχoς Μέγας)的稱號。
第五次敘利亞戰爭
隨後安條克再一次攻下托勒密的柯里敘利亞和
腓尼基地區,雖然他在
加沙稍有挫敗,使托勒密將領斯科帕斯收復不少領土,但隨即在前198年
約旦河源頭附近的
帕尼翁戰役中擊敗斯科帕斯,終結托勒密王朝對猶太地區的統治。接著,安條克轉往餘下的托勒密的領土,奪取包含
奇里乞亞和
以弗所的小亞細亞沿岸,才結束第五次敘利亞戰爭。
與羅馬的衝突
然而,安條克三世奪取托勒密在小亞細亞沿岸和其他獨立的希臘城邦如
士麥那和蘭薩庫斯等這個舉動,使羅馬與塞琉古帝國關係愈趨緊張,而當安條克在前196年進軍
色雷斯時更為惡化,羅馬要求塞琉古勢力必須從亞洲撤離,而安條克三世聲稱色雷斯本為
塞琉古一世時的疆域,還收留流亡的
迦太基將軍
漢尼拔。
安條克三世原本打算以希臘解放者的姿態獲得更多資源,然而,其他希臘勢力卻選擇站在羅馬那方,連前盟友馬其頓
腓力五世都願意對羅馬提供幫助,敵眾我寡之下,安條克三世期望能在
溫泉關抵擋羅馬軍。
為了阻止羅馬軍進入希臘腹地,安條克三世將自己所有的10000步兵和500騎兵駐守在溫泉關。同時,他也沒有忘記歷史上斯巴達人腹背受敵的教訓,讓與自己聯盟的2000埃托利亞步兵防守那條可以繞過關隘的小路。
安條克大王本以為此舉能讓他避免類似三個世紀前的敗局。但讓他大跌眼鏡的是,儘管守衛山路的埃托利亞人戰鬥力比一般希臘城市強大,但他們遭遇的敵人卻更是過去的波斯軍隊所無法比擬的,而且,埃托利亞人在此戰中發揮失常。
在參考對手的戰術後,羅馬主帥馬尼烏斯將所部20000步兵及2000騎兵的一半留在正面與安條克對峙。下令副將加圖和盧西烏斯分別帶領一個軍團秘密襲取小路。羅馬士兵的素質和戰力在此戰中得到了充分發揮。他們連夜攀爬上陡峭的懸崖,硬是在埃托利亞人還在睡夢中時將其擊潰。於是安條克的塞琉古軍隊同樣遭受到斯巴達人曾經歷的苦痛。
羅馬人宣稱殲敵和俘虜合計10000人,幾乎全殲了安條克三世帶到希臘的精銳。這個數據有誇張,但安條克三世確實損失慘重,只能走海路撤回小亞細亞重整旗鼓。
前190年,安條克三世率領從帝國各地招集大軍,在
馬格尼西亞戰役被羅馬徹底擊敗,安條克簽下難堪的
阿帕米亞和約,結束羅馬-敘利亞戰爭。根據條約,塞琉古帝國割讓歐洲及托魯斯山脈以西的小亞細亞,限定海軍的數量,並付出一大筆賠款給羅馬。
晚年逝世
與羅馬的戰爭失敗,使塞琉古帝國元氣大傷,原先被安條克三世所征服而從屬的國家,紛紛宣布獨立。而為籌給羅馬龐大賠款,安條克三世計畫一次新的東方遠征,前187年在遠征
洛雷斯坦時,安條克企圖掠奪
蘇薩巴爾神廟的財富而被殺,王位由其子
塞琉古四世繼承。