《孕烷X受體在肥胖致胰島素抵抗中作用的研究》是依託四川大學，由何金汗擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：孕烷X受體在肥胖致胰島素抵抗中作用的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：何金汗
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肥胖誘發的胰島素抵抗是II型糖尿病等代謝性疾病的發病基礎，而脂質代謝紊亂是肥胖誘發胰島素抵抗的重要原因。孕烷X受體(PXR) 屬於核受體超家族，可以廣泛的被藥物和內源性化合物所激活。最近的研究顯示PXR可能還參與機體的能量代謝。早期臨床觀察發現PXR的激活物- - 利福平可以引起高血糖和高胰島素血症。我們的前期數據表明激活PXR增加肝臟脂質聚集; 而敲除PXR則可改善脂質代謝紊亂。我們還進一步發現PXR可以調節與肝臟脂質聚集、胰島素抵抗密切相關的lipin-1表達水平。實驗結果顯示激活PXR可以增加lipin-1表達, 而敲除PXR後，其表達減少；凝膠遷移率實驗顯示lipin-1可能是PXR新的靶基因。據此我們提出假說： PXR通過調節lipin-1表達，調控肝臟脂質聚集，影響胰島素敏感性。對此進行深入研究，將有助於重新認識PXR新的功能，並闡述一條PXR調控代謝的新途徑。
結題摘要
肥胖誘發的胰島素抵抗是II型糖尿病等代謝性疾病的發病基礎，而脂質代謝紊亂是肥胖誘發胰島素抵抗的重要原因。孕烷X受體(PXR)屬於核受體超家族，可以廣泛的被藥物和內源性化合物所激活。我們發現在高脂飲食飼養下，和對照組相比，PXR激動劑處理小鼠的胰島素抵抗明顯惡化。我們進一步將原位激活的PXR轉基因小鼠與ob/ob小鼠雜交後，GTT和ITT結果顯示，PX原位激活的小鼠胰島素抵抗也明顯惡化。與此相反，敲除PXR可以改善高脂飲食引起的肥胖和胰島素抵抗。PXR敲除後，GTT和ITT實驗明顯改善。我們還將PXR敲除的小數和ob/ob小鼠雜交，結果表明，與ob/ob相比，ob/ob PXR-/-小鼠的GTT和ITT都得到了明顯的改善。敲除PXR後，肝臟脂質含量明顯下降，脂質生成相關基因（Srebp-1c, FAS, SCD-1和ACC）顯著下降。Western blot結果顯示，在PXR敲除小鼠中，肝臟、脂肪和骨骼肌胰島素信號通路活性都明顯改善。機制研究發現，與脂質代謝密切相關的基因lipin-1是PXR新的靶基因。凝膠遷移率實（EMSA）證實PXR可以結合lipin-1啟動子區域（－918）的DR3 結合位點。將此位點突變後，PXR和DR3結合作用消失。我們還將lipin-1的啟動子克隆到螢光報告質粒中。在HepG2細胞系中，PXR可以調節lipin-1的啟動子活性。染色體免疫共沉澱（ChIP assay）證實內源性PXR是否可以結合lipin-1的啟動子區域。在原代肝細胞上，過表達lipin-1可以增加糖異生基因(PEPCK,G-6pase)和脂質生成基因（Srebp-1c, SCD-1, FAS）的表達。在高脂飲食餵養的動物模型上，腺病毒過表達lipin-1可以導致胰島素抵抗，而Knockdown lipin-1的表達後，可以改善胰島素抵抗。我們的研究表明PXR是調節能量代謝的重要分子，確定了lipin-1 是PXR 新的靶基因，明確lipin-1介導了PXR代謝性調節中作用。本工作闡述一條PXR 調控能量代謝新的途徑，為治療肥胖和胰島素抵抗提供新的靶點。許多臨床常用的藥物都可以結合激活PXR，因此明確PXR 在內分泌代謝中的作用，對於臨床合理用藥有著十分重要的意義。
