二甲雙胍馬來酸羅格列酮片，在飲食控制和運動的基礎上，本品適用於目前正在使用羅格列酮和二甲雙胍聯合治療的患者或單用二甲雙胍治療後血糖控制不佳的患者的血糖改善。2型糖尿病的治療應包括飲食控制。限制熱量、減輕體重和運動是正確治療糖尿病的基本措施，因為這些措施有助於改善胰島素敏感性。不僅對2型糖尿病的初次治療而且對維持藥物治療的療效均有重要作用。在2型糖尿病初始治療或口服抗糖尿病藥物增加藥物劑量以前，應當查明血糖控制不佳的繼發原因（如感染等），並給予適當治療。.
基本介紹
- 藥品名稱：二甲雙胍馬來酸羅格列酮片
- 漢語拼音：Er Jia Shuang Gua Ma Lai Suan Luo Ge Lie Tong Pian
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品為複方製劑，其組分為：馬來酸羅格列酮和鹽酸二甲雙胍。
性狀
本品為薄膜衣片，一面刻有gsk字樣，另一面有2/500字樣，除去包衣後顯白色。
適應症
在飲食控制和運動的基礎上，本品適用於目前正在使用羅格列酮和二甲雙胍聯合治療的患者或單用二甲雙胍治療後血糖控制不佳的患者的血糖改善。
2型糖尿病的治療應包括飲食控制。限制熱量、減輕體重和運動是正確治療糖尿病的基本措施，因為這些措施有助於改善胰島素敏感性。不僅對2型糖尿病的初次治療而且對維持藥物治療的療效均有重要作用。在2型糖尿病初始治療或口服抗糖尿病藥物增加藥物劑量以前，應當查明血糖控制不佳的繼發原因（如感染等），並給予適當治療。
2型糖尿病的治療應包括飲食控制。限制熱量、減輕體重和運動是正確治療糖尿病的基本措施，因為這些措施有助於改善胰島素敏感性。不僅對2型糖尿病的初次治療而且對維持藥物治療的療效均有重要作用。在2型糖尿病初始治療或口服抗糖尿病藥物增加藥物劑量以前，應當查明血糖控制不佳的繼發原因（如感染等），並給予適當治療。
規格
每片含鹽酸二甲雙胍0.5g與馬來酸羅格列酮2mg（以羅格列酮計）。
用法用量
總則
本品的劑量選擇應依據患者目前羅格列酮和/或二甲雙胍的使用劑量。
下列關於羅格列酮或二甲雙胍單藥治療控制不佳的患者使用本品的推薦劑量是根據羅格列酮和二甲雙胍聯合治療的臨床實踐經驗提出的。
本品抗糖尿病治療的劑量應當根據個體化療效和耐受性來確定，但不應超過推薦的每日最大劑量8mg/2000mg。
本品應分次和食物一起服用，逐漸加量。這樣可以減少胃腸道酎作用（主要是二甲雙胍引起的副作用），便於確定每個患者的最小有效劑量。
應當給予充足的時間評價療效。應使用空腹血漿血糖(FPG)作為判斷本品療效的指標。當二甲雙胍劑量增加以後，經過1-2周觀察如果控制效果不佳，可以考慮增加劑量。當羅格列酮劑量增加以後，建議觀察療效8-12周，如果療效不佳，建議遞增用藥劑量。
推薦用藥劑量
二甲雙胍單藥治療控制不佳的患者：一般本品的起始劑量為：4mg羅格列酮（每日總劑量）+現用的二甲雙胍劑量（見表1）。
羅格列酮單藥治療控制不佳的患者：一般本品的起始劑量為：1000mg二甲雙胍（每日總劑量）+現用的羅格列酮劑量（見表1）。
表1、二甲雙胍馬來酸羅格列酮片起始劑量
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511251623280641.jpg
從羅格列酮和二甲雙胍聯合治療轉用本品：通常本品的起始劑量為已用的羅格列酮劑量和二甲雙胍劑量。
如果需要加強血糖控制：本品的每日劑量可按需要增加羅格列酮4mg和/或二甲雙胍500mg，推薦的每日最大劑量為8mg/2000mg。尚未對先前用過其他口服降糖藥治療的患者轉用本品安全性和有效性進行特殊研究。2型糖尿病治療方案的任何改變都應慎重，並應對血糖控制進行適當的監測。
符殊人群
本品不宜用於孕婦和兒童。選擇老年患者使用本品的初始劑量和維持量都應較為保守，因為該人群可能伴有腎功能減退。任何劑量調整都應基於對患者腎功能密切監測的結果。一般情況下，老年人、體質虛弱者和營養不良的患者不應遞增至本品的最大劑量。腎功能的監測是必須的（特別是老年患者），這樣有助於預防與二甲雙胍治療相關的乳酸酸中毒（參見【警告】）。
所有患者在開始服用本品前都應檢測肝臟轉氨酶，服藥後亦應根據醫生醫囑定期複查肝酶。如果患者有活動性肝臟疾病或血清轉氨酶升高(ALT大於正常上限的2.5倍)時，則不宜開始用本品(參見【注意事項】中的“肝臟反應”和【藥理毒理】中的“肝損害”)。
本品的劑量選擇應依據患者目前羅格列酮和/或二甲雙胍的使用劑量。
下列關於羅格列酮或二甲雙胍單藥治療控制不佳的患者使用本品的推薦劑量是根據羅格列酮和二甲雙胍聯合治療的臨床實踐經驗提出的。
本品抗糖尿病治療的劑量應當根據個體化療效和耐受性來確定，但不應超過推薦的每日最大劑量8mg/2000mg。
本品應分次和食物一起服用，逐漸加量。這樣可以減少胃腸道酎作用（主要是二甲雙胍引起的副作用），便於確定每個患者的最小有效劑量。
應當給予充足的時間評價療效。應使用空腹血漿血糖(FPG)作為判斷本品療效的指標。當二甲雙胍劑量增加以後，經過1-2周觀察如果控制效果不佳，可以考慮增加劑量。當羅格列酮劑量增加以後，建議觀察療效8-12周，如果療效不佳，建議遞增用藥劑量。
推薦用藥劑量
二甲雙胍單藥治療控制不佳的患者：一般本品的起始劑量為：4mg羅格列酮（每日總劑量）+現用的二甲雙胍劑量（見表1）。
羅格列酮單藥治療控制不佳的患者：一般本品的起始劑量為：1000mg二甲雙胍（每日總劑量）+現用的羅格列酮劑量（見表1）。
表1、二甲雙胍馬來酸羅格列酮片起始劑量
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511251623280641.jpg
從羅格列酮和二甲雙胍聯合治療轉用本品：通常本品的起始劑量為已用的羅格列酮劑量和二甲雙胍劑量。
如果需要加強血糖控制：本品的每日劑量可按需要增加羅格列酮4mg和/或二甲雙胍500mg，推薦的每日最大劑量為8mg/2000mg。尚未對先前用過其他口服降糖藥治療的患者轉用本品安全性和有效性進行特殊研究。2型糖尿病治療方案的任何改變都應慎重，並應對血糖控制進行適當的監測。
符殊人群
本品不宜用於孕婦和兒童。選擇老年患者使用本品的初始劑量和維持量都應較為保守，因為該人群可能伴有腎功能減退。任何劑量調整都應基於對患者腎功能密切監測的結果。一般情況下，老年人、體質虛弱者和營養不良的患者不應遞增至本品的最大劑量。腎功能的監測是必須的（特別是老年患者），這樣有助於預防與二甲雙胍治療相關的乳酸酸中毒（參見【警告】）。
所有患者在開始服用本品前都應檢測肝臟轉氨酶，服藥後亦應根據醫生醫囑定期複查肝酶。如果患者有活動性肝臟疾病或血清轉氨酶升高(ALT大於正常上限的2.5倍)時，則不宜開始用本品(參見【注意事項】中的“肝臟反應”和【藥理毒理】中的“肝損害”)。
不良反應
在為期26周的臨床對照試驗中，馬來酸羅格列酮與鹽酸二甲雙胍2.5g/日聯合治療中所報告的有關不良事件發生率和類型見表2，表中亦包含羅格列酮和二甲雙胍單用於臨床試驗中時報告的不良事件。
表2、26周雙盲臨床試驗中患者報告的不良事件（任一治療組中發生率≥5%的事件）
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511251645120776.jpg
羅格列酮和最大劑量二甲雙胍聯合治療，患者低血糖的發生率比單用羅格列酮或單用二甲雙胍治療時的發生率高。患者低血糖的發生率在雙盲研究中，羅格列酮與最大劑量二甲雙胍組為3.0%)。二甲雙胍組為1.3%，羅格列酮組為0.6%，安慰劑組為0.2%。
少數使用羅格列酮治療的患者可能出現貧血和水腫等不良事件。總體上，這些事件的嚴重程度一般為輕中度，通常不需要停止羅格列酮治療。患者水腫的發生率在羅格列酮治療組為4.8%，安慰劑組為1.3%，二甲雙胍組為2.2%，羅格列酮與最大劑量二甲雙胍組為4.4%。總體上看，羅格列酮與二甲雙胍聯合治療所發生不良事件的類型與單用羅格列酮發生的不良事件類型相似。羅格列酮與二甲雙胍聯合治療的貧血發生率為7.1%，高於羅格列酮單藥治療。二甲雙胍聯合治療臨床試驗中，患者在治療前的血紅蛋白/紅細胞壓積水平較低，可能是造成這些研究中貧血發生率較高的原因(參見【不良反應】中“實驗室檢查異常，血液系統”)。
上市後經驗：
除已報告的來自於臨床試驗的不良反應以外，尚有如下關於本品上市後的或與單組分相關的不良事件的描述。由於此類事件屬於自願上報，且來源於未知數量的人群，因此無法準確地評估其發生頻率或建立與藥物暴露之間的因果關係。
上市後的經驗顯示，已有報告接受噻唑烷二酮類藥物治療的患者發生嚴重不良反應（伴有/或不伴有致死結果），可能與容積增加（如充血性心力衰竭、肺水腫和胸腔積液）有關(詳見【警告】中羅格列酮部分)。罕見發生皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、過敏反應和Stevens—Johnson綜合症的報告。
收到本品套用中新發生或加重糖尿病性黃斑水腫，伴有視力下降的上市後報告（參見【注意事項】，羅格列酮，黃斑水腫）。
實驗室檢查異常
血液學：馬來酸羅格列酮可導致患者的平均血紅蛋白和紅細胞壓積下降，且與劑量相關（個別試驗中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達到1g/dL和3.3%）。單用馬來酸羅格列酮或與二甲雙胍/磺醯脲類藥物合用時，血液學指標改變的時間和程度是相似的。馬來酸羅格列酮與二甲雙胍合用組患者的貧血發生率較高，可能與治療前患者血紅蛋白和血球壓積水平較低有關。馬來酸羅格列酮亦可致白細胞計數輕度下降。血液學指標降低可能與馬來酸羅格列酮可增加血容量相關。
在為期29周的鹽酸二甲趿胍對照試驗中’先前血清維生素B12正常的患者經過治療後，約7%的患者血清維生素B12降低到正常水平以下，但沒有臨床症狀。這可能與二甲雙胍通過維生素B12-內源因子複合物干擾維生素B12的吸收有關，但非常罕見發生貧血。停用二甲雙胍或補充維生素B12後可以迅速恢復。
血脂：服用馬來酸羅格列酮後，可觀察到血脂指標發生的改變（參見“臨床研究”）。
血清轉氨酶：在多項臨床試驗中，共有4598例患者接受了馬來酸羅格列酮治療，暴露量約為3600病人年，無藥物誘導肝毒性或ALT水平升高的證據。
在安慰劑或陽性藥物對照試驗中，谷丙轉氨酶水平超過正常上限3倍的可逆性升高的發生率分別為：羅格列酮組0.2%、安慰劑組0.2%和陽性對照組0.5%。高膽紅素血症的發生率分別為：羅格列酮組0.3%、安慰劑組0.9%和陽性對照組1%。
在臨床套用（包括長期開放臨床試驗）中，谷丙轉氨酶的升高超過正常上限3倍的發生率分別為：羅格列酮組0.35/100病人年、安慰劑組0.59/100病人年和陽性對照組0.78/100病人年。
表2、26周雙盲臨床試驗中患者報告的不良事件（任一治療組中發生率≥5%的事件）
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511251645120776.jpg
羅格列酮和最大劑量二甲雙胍聯合治療，患者低血糖的發生率比單用羅格列酮或單用二甲雙胍治療時的發生率高。患者低血糖的發生率在雙盲研究中，羅格列酮與最大劑量二甲雙胍組為3.0%)。二甲雙胍組為1.3%，羅格列酮組為0.6%，安慰劑組為0.2%。
少數使用羅格列酮治療的患者可能出現貧血和水腫等不良事件。總體上，這些事件的嚴重程度一般為輕中度，通常不需要停止羅格列酮治療。患者水腫的發生率在羅格列酮治療組為4.8%，安慰劑組為1.3%，二甲雙胍組為2.2%，羅格列酮與最大劑量二甲雙胍組為4.4%。總體上看，羅格列酮與二甲雙胍聯合治療所發生不良事件的類型與單用羅格列酮發生的不良事件類型相似。羅格列酮與二甲雙胍聯合治療的貧血發生率為7.1%，高於羅格列酮單藥治療。二甲雙胍聯合治療臨床試驗中，患者在治療前的血紅蛋白/紅細胞壓積水平較低，可能是造成這些研究中貧血發生率較高的原因(參見【不良反應】中“實驗室檢查異常，血液系統”)。
上市後經驗：
除已報告的來自於臨床試驗的不良反應以外，尚有如下關於本品上市後的或與單組分相關的不良事件的描述。由於此類事件屬於自願上報，且來源於未知數量的人群，因此無法準確地評估其發生頻率或建立與藥物暴露之間的因果關係。
上市後的經驗顯示，已有報告接受噻唑烷二酮類藥物治療的患者發生嚴重不良反應（伴有/或不伴有致死結果），可能與容積增加（如充血性心力衰竭、肺水腫和胸腔積液）有關(詳見【警告】中羅格列酮部分)。罕見發生皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、過敏反應和Stevens—Johnson綜合症的報告。
收到本品套用中新發生或加重糖尿病性黃斑水腫，伴有視力下降的上市後報告（參見【注意事項】，羅格列酮，黃斑水腫）。
實驗室檢查異常
血液學：馬來酸羅格列酮可導致患者的平均血紅蛋白和紅細胞壓積下降，且與劑量相關（個別試驗中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達到1g/dL和3.3%）。單用馬來酸羅格列酮或與二甲雙胍/磺醯脲類藥物合用時，血液學指標改變的時間和程度是相似的。馬來酸羅格列酮與二甲雙胍合用組患者的貧血發生率較高，可能與治療前患者血紅蛋白和血球壓積水平較低有關。馬來酸羅格列酮亦可致白細胞計數輕度下降。血液學指標降低可能與馬來酸羅格列酮可增加血容量相關。
在為期29周的鹽酸二甲趿胍對照試驗中’先前血清維生素B12正常的患者經過治療後，約7%的患者血清維生素B12降低到正常水平以下，但沒有臨床症狀。這可能與二甲雙胍通過維生素B12-內源因子複合物干擾維生素B12的吸收有關，但非常罕見發生貧血。停用二甲雙胍或補充維生素B12後可以迅速恢復。
血脂：服用馬來酸羅格列酮後，可觀察到血脂指標發生的改變（參見“臨床研究”）。
血清轉氨酶：在多項臨床試驗中，共有4598例患者接受了馬來酸羅格列酮治療，暴露量約為3600病人年，無藥物誘導肝毒性或ALT水平升高的證據。
在安慰劑或陽性藥物對照試驗中，谷丙轉氨酶水平超過正常上限3倍的可逆性升高的發生率分別為：羅格列酮組0.2%、安慰劑組0.2%和陽性對照組0.5%。高膽紅素血症的發生率分別為：羅格列酮組0.3%、安慰劑組0.9%和陽性對照組1%。
在臨床套用（包括長期開放臨床試驗）中，谷丙轉氨酶的升高超過正常上限3倍的發生率分別為：羅格列酮組0.35/100病人年、安慰劑組0.59/100病人年和陽性對照組0.78/100病人年。
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本品單用較二甲雙胍或格列苯脲單用骨折常見。服用本品女性患者骨折大多數發生在上臂、手和足（參見【注意事項】）。
馬來酸羅格列酮上市前的臨床試驗中，無一例特發性藥物反應性肝功能衰竭。在馬來酸羅格列酮上市後臨床套用中，有肝炎和肝臟轉氨酶超過正常上限3倍或以上的報告【參見【注意事項】】中的“肝臟反應”)。
馬來酸羅格列酮上市前的臨床試驗中，無一例特發性藥物反應性肝功能衰竭。在馬來酸羅格列酮上市後臨床套用中，有肝炎和肝臟轉氨酶超過正常上限3倍或以上的報告【參見【注意事項】】中的“肝臟反應”)。
禁忌
NYHA分級為Ⅲ或IV級的患者禁用本品(參見【警告】)。
本品禁用於腎臟疾病或腎功能不全（如，血清肌酐水平≥1.5mg/dL[男]，≥1.4mg/dL[女]，或肌酐清除率異常）的患者，這些異常也可能繼發於心血管衰竭（休克）、急性心肌梗死和敗血症等（見【警告】和【注意事項】）。
本品禁用於已知對馬來酸羅格列酮或鹽酸二甲雙胍藥物過敏的患者。
本品禁用於急性或慢性代謝性酸中毒的患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒應當用胰島素治療。
接受放射學檢查需用血管內碘化造影劑時，應當暫時停用本品，因為這種造影劑可引起急性腎功能改變（見【注意事項】）
本品禁用於腎臟疾病或腎功能不全（如，血清肌酐水平≥1.5mg/dL[男]，≥1.4mg/dL[女]，或肌酐清除率異常）的患者，這些異常也可能繼發於心血管衰竭（休克）、急性心肌梗死和敗血症等（見【警告】和【注意事項】）。
本品禁用於已知對馬來酸羅格列酮或鹽酸二甲雙胍藥物過敏的患者。
本品禁用於急性或慢性代謝性酸中毒的患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒應當用胰島素治療。
接受放射學檢查需用血管內碘化造影劑時，應當暫時停用本品，因為這種造影劑可引起急性腎功能改變（見【注意事項】）
注意事項
總原則
鹽酸二甲雙胍
腎功能監測：二甲雙胍大部分經腎臟排泄，隨著腎功能損害的加重，二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的危險性升高。因此，血清肌酐水平高於其所在年齡組正常上限的患者不宜用本品。因為隨著年齡老化，腎功能逐漸減退，高齡患者使用本品應從小劑量開始，逐漸加量，應當採用控制血糖的最小有效劑量。在老年人中，特別是≥80歲的患者，應當常規監測腎功能，一般不宜將本品中的二甲雙胍遞增到最大劑量(2g)（參見“警告”“用法用量”）。
在開始用本品治療之前應當檢查腎功能，用藥後至少應每年檢測1次，以評估和確定腎功能是否正常。對可能發生腎功能障礙的患者．腎功能的監測頻度應予以增加，如果出現腎臟損害應當停用本品。
可能影響腎功能或影響二甲雙廈清除的合併用藥：可能影響腎功能或引起血流動力學明顯改變，或可能幹擾二甲雙胍清除的合併用藥，例如通過腎小管分泌排泄的陽離子藥物（參見“注意事項”，“藥物相互作用”），這些藥物應當慎用。
需要血管內注射碘化造影劑的放射學檢查(如，靜脈尿路造影、靜脈膽管造影、血管造影和造影劑加強的計算機斷層掃描(CT)；血管內注射碘化物造影劑可引起腎功能的急性改變，與二甲雙胍治療患者發生乳酸酸中毒有關（參見“禁忌”）。因此，準備做此類檢查的患者在檢查前或檢查過程中應當暫時停用本品，術後48小時內也不宜用本品，在重新檢查腎功能結果正常的情況下，再恢復用藥。
缺氧狀態：無論什麼原因引起的心血管衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他造成缺氧的疾病都可能引起乳酸酸中毒，也可能引起腎前性氮質血症。使用本品治療的患者出現此類事件，應當立即停藥。
外科手術：進行任何外科手術時都應當暫時停用本品（不限制進食和飲水的小手術除外），只有在患者恢復飲食及腎功能結果評估正常時才能恢復用藥。
飲酒：酒精可增強二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告患者用本品治療期間不宜過量飲酒，包括短期和長期飲酒。
鹽酸二甲雙胍
腎功能監測：二甲雙胍大部分經腎臟排泄，隨著腎功能損害的加重，二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的危險性升高。因此，血清肌酐水平高於其所在年齡組正常上限的患者不宜用本品。因為隨著年齡老化，腎功能逐漸減退，高齡患者使用本品應從小劑量開始，逐漸加量，應當採用控制血糖的最小有效劑量。在老年人中，特別是≥80歲的患者，應當常規監測腎功能，一般不宜將本品中的二甲雙胍遞增到最大劑量(2g)（參見“警告”“用法用量”）。
在開始用本品治療之前應當檢查腎功能，用藥後至少應每年檢測1次，以評估和確定腎功能是否正常。對可能發生腎功能障礙的患者．腎功能的監測頻度應予以增加，如果出現腎臟損害應當停用本品。
可能影響腎功能或影響二甲雙廈清除的合併用藥：可能影響腎功能或引起血流動力學明顯改變，或可能幹擾二甲雙胍清除的合併用藥，例如通過腎小管分泌排泄的陽離子藥物（參見“注意事項”，“藥物相互作用”），這些藥物應當慎用。
需要血管內注射碘化造影劑的放射學檢查(如，靜脈尿路造影、靜脈膽管造影、血管造影和造影劑加強的計算機斷層掃描(CT)；血管內注射碘化物造影劑可引起腎功能的急性改變，與二甲雙胍治療患者發生乳酸酸中毒有關（參見“禁忌”）。因此，準備做此類檢查的患者在檢查前或檢查過程中應當暫時停用本品，術後48小時內也不宜用本品，在重新檢查腎功能結果正常的情況下，再恢復用藥。
缺氧狀態：無論什麼原因引起的心血管衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他造成缺氧的疾病都可能引起乳酸酸中毒，也可能引起腎前性氮質血症。使用本品治療的患者出現此類事件，應當立即停藥。
外科手術：進行任何外科手術時都應當暫時停用本品（不限制進食和飲水的小手術除外），只有在患者恢復飲食及腎功能結果評估正常時才能恢復用藥。
飲酒：酒精可增強二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告患者用本品治療期間不宜過量飲酒，包括短期和長期飲酒。
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肝功能損害：因為肝功能損害與某些病例的乳酸酸中毒有關，所以有臨床或實驗室肝臟疾患證據的患者一般應當避免使用本品。
維生素B12水平：為期29周的鹽酸二甲雙胍臨床試驗中，約7%的患者原來正常的血清維生素B12水平降低到正常水平以下．但沒有臨床表現。這種維生素水平降低可能是因為通過B12-內源因子複合物干擾B12的吸收，但罕見貧血發生，並且停用二甲雙胍或補充維生B12後迅速恢復。建議使用本品治療的患者每年測定血液學指標，發現任何明顯異常應當查明原因並積極處理（參見“注意事項”，“實驗室檢查”）。某些患者（維生素B12或鈣攝取和吸收不足的患者）容易出現維生素B12水平低於正常的情況，這些患者每2-3年應當常規定血清維生素B12水平。
以前得到控制的糖尿病的臨床狀態改變：先前使用本品制良好的2型糖尿病患者出現實驗室檢查異常或臨床疾病（特別是診斷不明的疾病），應當立即檢查明確是否有酮症酸中毒或乳酸酸中毒的證據。檢查項目包括血清電解質和酮體、血糖，必要時檢查血pH、乳酸、丙酮酸和二甲雙胍水平。如果發生任何一種形式的酸中毒，都必須立即停用本品，並採取適當的糾正措施（參見“警告”）。低血糖：單用二甲雙胍治療時，一般情況下不會發生低血糖，但如果熱量攝入不足、高強度運動沒有補足熱量、同時使用其他降糖藥（如磺醯脲類或胰島素）或在飲酒等情況下也會有低血糖發生。老年人、體質虛弱或營養不良的患者以及腎上腺或垂體功能不全的患者、酒精中毒者特別容易發生低血糖。老年人以及服用β-腎上腺素能阻滯劑藥物者發生的低血糖比較難以識別。
血糖控制不佳：用糖尿病治療方案治療病情穩定的患者，如出現發熱、創傷、手術等應激狀況時，可能發生暫時性血糖控制不佳。這種情形下，有必要停用本品，暫時用胰島素治療。在急性應激狀態過後，可重新使用本品治療。
馬來酸羅格列酮
總原則：
根據羅格列酮的作用機制，必須有內源性胰島素時，羅格列酮才能發揮作用。因此，本品不能用於1型糖尿病的治療。
低血糖：本品與其它降糖藥合用時，患者有發生低血糖的危險，必要時可減少合用藥物的劑量。水腫：本品應慎用於水腫患者。在健康志願者參加的臨床試驗中，受試者服用羅格列酮8毫克/日，一日一次，連續服用8周，平均血漿容量顯著增加，與安慰劑組比較具有統計學意義。由於包括羅格列酮在內的噻唑烷二酮類可引起液體瀦留，可能使充血性心力衰竭加重或引起充血性心力衰竭，所以有心衰症狀的患者應慎用本品。應嚴密監測患者心衰的症狀及體徵（參見【警告】及【注意事項】）。2型糖尿病患者的臨床對照試驗結果顯示，接受馬來酸羅格列酮治療的患者中，會出現輕到中度的水腫，並可能與劑量有關。
黃斑水腫：上市後在一些服用本品或其他噻唑烷二酮類藥物的2型糖尿病患者中，報告了黃斑水腫。一些患者主訴視物模糊和視力下降，但是一些患者是經常規眼科檢查所診斷。在黃斑水腫診斷時，大多數患者伴有外周水腫。一些患者停服噻唑烷二酮類藥物後，他們的黃斑水腫得到改善。按照美國糖尿病協會的標準治療指南，糖尿病患者應由眼科醫生定期進行常規的眼科檢查。另外，如果糖尿病患者出現視力症狀，應該立即去眼科就診，而不管患者的基礎用藥或其他體檢發現如何（參見【不良反應】，上市後經驗）。
骨折：在一項為期4-6年的新診斷2型糖尿病患者單藥治療血糖控制的臨床試驗中，單用本品女性患者骨折發生率（9.3%，每100病人年中2.7位患者）較單用二甲雙胍（5.1%，每100病人年中1.5位患者）或單用格列苯脲（3.5%，每100病人年中1.3位患者）增高。單用本品女性患者骨折大多數報告發生在上臂、手和足。應考慮患者，特別是女性患者接受本品治療的骨折風險，並注意按現行的診療常規評估和維護患者的骨健康。
體重增加：羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯合使用時，可能觀察到劑量相關的體重增加(見表3)。體重增加的機制尚不清楚，但可能與液體瀦留及脂肪蓄積有關。
上市後羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯合套用時，罕有體重增加過快、超過臨床試驗中常見的體重增加量病例報告。應監測出現以上體重增加的患者的體液瀦留及血容量相關事件（如過度水腫和充血性心力衰竭）。
表3、馬來酸羅格列酮臨床試驗期間體重（kg）與基線相比的變化量
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511251636160246.jpg
血液系統：在所有臨床對照試驗中，馬來酸羅格列酮單用以及與其他降血糖藥物聯合治療的患者可能發生血紅蛋白和紅細胞壓積降低（其平均降低幅度分別≤1.0g/dL和≤3.3%）。此改變主要出現於羅格列酮治療或增加羅格列酮劑量後的前3個月。使用羅格列酮治療的患者白細胞計數也稍有降低。上述改變可能與羅格列酮治療後引起的血漿容量增加有關，並可能與劑量相關(參見【不良反應】中“實驗室檢查異常”)。
排卵：羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物一樣，可能引起某些絕經期前停止排卵的婦女重新排卵。因此，這些患者用本品治療期間發生妊娠的危險性升高(參見【注意事項】中“妊娠”)。因此，絕經期前的婦女應採取適當的避孕措施。臨床研究中沒有針對這種作用進行專門研究，所以其反應的發生率尚未知。雖然臨床前研究中發現有激素平衡失調現象（見【藥理毒理】中“致癌性、致畸性、生殖毒性”），但這一發現的臨床意義尚不明確。如果發生意料外的月經功能失調，應權衡繼續使用本品治療的受益。
肝臟反應：噻唑烷二酮類中的另一種藥物曲格列酮與特發性肝毒性反應相關，臨床套用中極罕見肝功能衰竭、肝移植和死亡的病例報告。在上市前的2型糖尿病臨床對照試驗中，曲格列酮治療組與安慰劑組相比，有臨床意義的肝臟轉氨酶升高（ALT超過正常上限3倍）的機率增高。極罕見可逆性黃疸的病例報告。
上市前的臨床試驗中，4598例患者使用了馬來酸羅格列酮，總暴露量約3600病人年，未發現藥物誘發肝毒性反應或ALT升高的跡象。上市前對照試驗中，患者出現ALT升高超過正常上限3倍的發生率，使用羅格列酮治療為0.2%，安慰劑組為0.2%，陽性對照藥組為0.5%。使用羅格列酮治療的患者出現的ALT升高是可逆的，與羅格列酮治療沒有明顯的因果關係。
在上市後馬來酸羅格列酮的套用中，有肝炎和肝臟轉氨酶升高超過正常上限3倍或以上的報告。但這些報告中致死性或非致死性肝衰竭的情況極其罕見，尚不確定因果關係。羅格列酮在化學結構上與曲格列酮有相似處，曲格列酮已退出美國市場，在臨床套用中與特異性肝毒性有關，且有肝衰竭、肝移植和死亡的罕見報告。在其他大規模長期對照臨床試驗結果和上市後安全性監測資料公布以前，建議使用本品治療的患者定期監測肝功。所有患者在開始服用本品前都應當檢測肝臟轉氨酶，服藥後根據醫生醫囑定期複查肝酶。基線轉氨酶升高（ALT超過正常上限2.5倍）的患者不宜使用本品治療。基線時或本品治療過程中轉氨酶輕度升高（ALT水平≤正常上限2.5倍）的患者應當查明轉氨酶升高的原因。轉氨酶輕度升高的患者開始或者繼續使用本品應當慎重，要進行密切的臨床隨訪，包括增加監測轉氨酶的頻度，以確定肝臟轉氨酶升高是否緩解或惡化。如果使用本品治療的患者ALT水平升高到大於正常上限3倍，應儘早複查肝酶。若複查ALT水平仍然超過正常上限3倍，應當停用本品。
尚無評價曲格列酮治療間出現肝功能異常、肝功能障礙或黃疸的患者套用本品的安全性臨床試驗資料。所以服用曲格列酮期間出現黃疸的患者不宜使用本品。如果患者出現肝功能障礙的症狀，如不明原因的噁心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食和/或尿色加深，應當檢查肝臟轉氨酶。如果出現黃疸，應當停用本品。此外，如果肝臟疾病或肝功能障礙的程度較重，有發生乳酸酸中毒的可能，應停用本品。
實驗室檢查：應當定期檢測空腹血糖和糖化血紅蛋白以便監測治療效果。
所有患者在開始服用本品前都應當檢測肝臟轉氨酶，服藥後根據醫生醫囑定期複查肝酶【見【注意事項】，肝臟作用及【不良反應】，實驗室異常和血清轉氨酶水平）。
開始治療前，要檢測血常規（如血紅蛋白/紅細胞壓積和紅細胞指標）以及腎功能（血清肌酐），並定期複查，至少一年一次。在使用二甲雙胍的治療中，罕見巨幼細胞貧血，如懷疑此疾病，應當排除維生素B12缺乏症的可能性。
患者須知：應告知患者使用本品治療時潛在的利與弊，以及可選擇的其他治療方式。還應告知患者堅持飲食控制、限制體重和經常參加運動的重要性，因為這些生活方式均有助於改善胰島素敏感性。應強調規律檢查血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、腎功能和血常規的重要性。應告知患者本品雖在開始用藥後1—2周起效，但要達到最佳的血糖改善效果則可能需要2-3個月。應向患者解釋發生乳酸酸中毒的危險性、以及其症狀和誘發因素（見【警告】和【注意事項】部分）。如果出現不明原因的過度換氣、肌肉疼痛、不適、嗜睡或其他非特異的症狀，應建議患者立即停用本品，並儘快就診。使用本品任何劑量且病情穩定的患者，出現的胃腸道症狀可能並非與用藥有關，胃腸道症狀常見於開始使用二甲雙胍治療的早期階段。後期發生的胃腸道症狀則可能是由乳酸酸中毒或其他嚴重疾病所致。應勸告患者使用本品治療期間不要過度飲酒，無論是短時間內飲酒還是長期飲酒。應告知所有患者在開始服用本品前都應當檢測肝臟轉氨酶，服藥後根據醫生醫囑定期複查肝酶，如出現不明原因的噁心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食或尿色加重等症狀的患者應立即就診。
用本品治療期間體重增加過快、水腫加重、出現氣急或其他心衰症狀的患者，應立即就診。
使用本品治療與其他噻唑烷二酮類藥物一樣，可能引起某些絕經期前已停止排卵的婦女重新排卵。因此，這些患者使用本品治療期間出現妊娠的危險性升高(參見【注意事項】中“妊娠”)。因此，建議絕經期前婦女應採取適當的避孕措施。臨床研究中沒有對這種反應作專門的研究，所以發生率尚未知。
警告
鹽酸二甲雙胍
乳酸酸中毒
乳酸酸中毒為罕見，且嚴重的代謝併發症，可發生於本品治療過程中二甲雙胍蓄積的情況下。發生乳酸酸中毒時，約50%的病例可能致命。乳酸酸中毒的發生與許多病理生理狀態相關聯，包括糖尿病，只要有明顯組織灌流不足和低氧血症就容易發生乳酸酸中毒。乳酸酸中毒的特徵是血乳酸水平升高(大於5mmol/L)．血液pH降低，電解質紊亂伴離子間隙增大，以及乳酸倆酮酸比例增大。如果明確二甲雙胍是造成乳酸酸中毒的原因，二甲雙胍的血漿水平往往大於5μg/mL。
據報導，鹽酸二甲雙胍治療的患者中乳酸酸中毒的報告發生率很低(約0.03例/1000病人年暴露量，約0.015例死亡/1000病人年暴露量)。報導的病例主要見於有明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括內源性腎病和腎臟灌流不足．經常見於同時有多種內外科疾病的患者，或同時使用多種藥物治療的情況。需要藥物治療的充血性心衰患者，特別是有低灌流和低氧血症危險的不穩定型心絞痛或急性充血性心衰患者，發生乳酸酸中毒的危險性升高。乳酸酸中毒的危險性隨著腎功能障礙程度和患者年齡的升高而增加。因此，服用本品的患者通過常規監測腎功能，並使用最低有效劑量進行治療，可明顯降低乳酸酸中毒的危險性。特別是對老年患者的治療，應密切監測患者的腎功能。80歲以上的老年人很容易發生乳酸酸中毒，一般不宜用本品治療，除非這些患者的肌酐清除率測定表明患者的腎功能沒有減退。此外，當出現低氧血症、脫水和膿毒症的相關症狀時，應立即停用本品。由於肝功能損害可顯著限制患者清除乳酸的能力，所以有臨床和實驗室證據的肝臟疾患患者一般應當避免使用本品。服用本品期間，患者應當注意不能過多飲酒，無論是短期還是長期，因為酒精可增強鹽酸二甲雙胍對乳酸代謝的作用。此外，血管內使用放射造影劑或手術以前，應當暫時停用本品(見【注意事項】）。
乳酸酸中毒的發病往往不明顯，僅伴有非特異性症狀，如全身不適、肌肉痛、呼吸窘迫、睡眠增加，以及非特異性的腹部不適。明顯酸中毒的患者也可能有低體溫、低血壓和頑固性心動過緩。患者和醫生，必須意識到這些症狀的臨床意義，並告訴患者當出現這些症狀時應立即就診（見【注意事項】），並停用本品直到查明原因。監測血清電解質、酮體、血糖，必要時檢查血液pH，乳酸水平以及血液中的二甲雙胍水平有助於查明原因。無論本品的劑量大小，患者劑量穩定後出現的胃腸道症狀（即開始治療時最常見的症狀）應不會與藥物相關。之後發生的胃腸道症狀應當是由乳酸酸中毒或其他嚴重疾病引起。服用本品的患者，空腹靜脈血乳酸水平高於正常上限，但低於5mmol/L時，並不能說明會發生乳酸酸中毒，亦可以用其他機制來解釋，例如糖尿病或肥胖控制不佳、劇烈的體力活動或標本處理的技術問題（參見【注意事項】）。
有代謝性酸中毒而無酮症酸中毒（酮尿和酮血症）時應當懷疑乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是醫療急症，必須住院治療。服用本品的患者如果出現乳酸酸中毒，應當立即停藥，並及時採取相應的支持措施。由於鹽酸二甲雙胍可通過透析清除(血流動力學條件良好的情況下，清除率達到170ml/分)；所以建議立即進行血液透析以糾正酸中毒，清除蓄積的二甲雙胍。這種治療往往可以立即消除症狀，迅速康復(參見【禁忌】和【注意事項】)。
馬來酸羅格列酮
心衰和其他心臟作用：羅格列酮和其他噻唑烷二酮類一樣，單用或與其它抗糖尿病藥物合用時，可引起體液瀦留．而體液瀦留可能加重或誘導心衰。應嚴密監測患者心衰的體徵和症狀。如果出現上述症狀和體徵，應根據現有治療標準，按心衰給與控制。此外，應酌情考慮減量或停用本品。（參見【警告】）。如果發生任何心臟功能惡化，應該停止本品的治療。
充血性心力衰竭（(NYHA分級為I級和II級)的患者接受羅格列酮治療發生心血管事件的風險增加。224位2型糖尿病．且NYHA分級I和II級（射血分數≤45%）的患者參加了為期52周、雙盲、安慰劑對照的超聲心動圖試驗，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治療。一個獨立委員會按照先前定義的標準（判定）對液體-相關事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院進行了盲態評估。除外定義的不良事件，研究者也報告了其他心血管不良事件。儘管觀察到射血分數較基線無治療差異，在治療52周與安慰劑比較，觀察到本品治療組有更多的心血管事件（參見表4）。
表4：NYHA分級I和II級充血性心力衰竭患者接受羅格列酮或安慰劑（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治療）的突發心血管不良事件
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NYHA分級為Ⅲ或IV級的患者禁用本品。不推薦有心衰症狀的患者使用本品。
未對紐約心臟協會(NYHA)，心功能狀態III級和IV級的患者進行馬來酸羅格列酮的臨床試驗。此類患者不宜使用本品（見【禁忌】）。
駕駛和機器操作能力的影響
駕駛和機器操作能力的影響尚未知。
維生素B12水平：為期29周的鹽酸二甲雙胍臨床試驗中，約7%的患者原來正常的血清維生素B12水平降低到正常水平以下．但沒有臨床表現。這種維生素水平降低可能是因為通過B12-內源因子複合物干擾B12的吸收，但罕見貧血發生，並且停用二甲雙胍或補充維生B12後迅速恢復。建議使用本品治療的患者每年測定血液學指標，發現任何明顯異常應當查明原因並積極處理（參見“注意事項”，“實驗室檢查”）。某些患者（維生素B12或鈣攝取和吸收不足的患者）容易出現維生素B12水平低於正常的情況，這些患者每2-3年應當常規定血清維生素B12水平。
以前得到控制的糖尿病的臨床狀態改變：先前使用本品制良好的2型糖尿病患者出現實驗室檢查異常或臨床疾病（特別是診斷不明的疾病），應當立即檢查明確是否有酮症酸中毒或乳酸酸中毒的證據。檢查項目包括血清電解質和酮體、血糖，必要時檢查血pH、乳酸、丙酮酸和二甲雙胍水平。如果發生任何一種形式的酸中毒，都必須立即停用本品，並採取適當的糾正措施（參見“警告”）。低血糖：單用二甲雙胍治療時，一般情況下不會發生低血糖，但如果熱量攝入不足、高強度運動沒有補足熱量、同時使用其他降糖藥（如磺醯脲類或胰島素）或在飲酒等情況下也會有低血糖發生。老年人、體質虛弱或營養不良的患者以及腎上腺或垂體功能不全的患者、酒精中毒者特別容易發生低血糖。老年人以及服用β-腎上腺素能阻滯劑藥物者發生的低血糖比較難以識別。
血糖控制不佳：用糖尿病治療方案治療病情穩定的患者，如出現發熱、創傷、手術等應激狀況時，可能發生暫時性血糖控制不佳。這種情形下，有必要停用本品，暫時用胰島素治療。在急性應激狀態過後，可重新使用本品治療。
馬來酸羅格列酮
總原則：
根據羅格列酮的作用機制，必須有內源性胰島素時，羅格列酮才能發揮作用。因此，本品不能用於1型糖尿病的治療。
低血糖：本品與其它降糖藥合用時，患者有發生低血糖的危險，必要時可減少合用藥物的劑量。水腫：本品應慎用於水腫患者。在健康志願者參加的臨床試驗中，受試者服用羅格列酮8毫克/日，一日一次，連續服用8周，平均血漿容量顯著增加，與安慰劑組比較具有統計學意義。由於包括羅格列酮在內的噻唑烷二酮類可引起液體瀦留，可能使充血性心力衰竭加重或引起充血性心力衰竭，所以有心衰症狀的患者應慎用本品。應嚴密監測患者心衰的症狀及體徵（參見【警告】及【注意事項】）。2型糖尿病患者的臨床對照試驗結果顯示，接受馬來酸羅格列酮治療的患者中，會出現輕到中度的水腫，並可能與劑量有關。
黃斑水腫：上市後在一些服用本品或其他噻唑烷二酮類藥物的2型糖尿病患者中，報告了黃斑水腫。一些患者主訴視物模糊和視力下降，但是一些患者是經常規眼科檢查所診斷。在黃斑水腫診斷時，大多數患者伴有外周水腫。一些患者停服噻唑烷二酮類藥物後，他們的黃斑水腫得到改善。按照美國糖尿病協會的標準治療指南，糖尿病患者應由眼科醫生定期進行常規的眼科檢查。另外，如果糖尿病患者出現視力症狀，應該立即去眼科就診，而不管患者的基礎用藥或其他體檢發現如何（參見【不良反應】，上市後經驗）。
骨折：在一項為期4-6年的新診斷2型糖尿病患者單藥治療血糖控制的臨床試驗中，單用本品女性患者骨折發生率（9.3%，每100病人年中2.7位患者）較單用二甲雙胍（5.1%，每100病人年中1.5位患者）或單用格列苯脲（3.5%，每100病人年中1.3位患者）增高。單用本品女性患者骨折大多數報告發生在上臂、手和足。應考慮患者，特別是女性患者接受本品治療的骨折風險，並注意按現行的診療常規評估和維護患者的骨健康。
體重增加：羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯合使用時，可能觀察到劑量相關的體重增加(見表3)。體重增加的機制尚不清楚，但可能與液體瀦留及脂肪蓄積有關。
上市後羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯合套用時，罕有體重增加過快、超過臨床試驗中常見的體重增加量病例報告。應監測出現以上體重增加的患者的體液瀦留及血容量相關事件（如過度水腫和充血性心力衰竭）。
表3、馬來酸羅格列酮臨床試驗期間體重（kg）與基線相比的變化量
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511251636160246.jpg
血液系統：在所有臨床對照試驗中，馬來酸羅格列酮單用以及與其他降血糖藥物聯合治療的患者可能發生血紅蛋白和紅細胞壓積降低（其平均降低幅度分別≤1.0g/dL和≤3.3%）。此改變主要出現於羅格列酮治療或增加羅格列酮劑量後的前3個月。使用羅格列酮治療的患者白細胞計數也稍有降低。上述改變可能與羅格列酮治療後引起的血漿容量增加有關，並可能與劑量相關(參見【不良反應】中“實驗室檢查異常”)。
排卵：羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物一樣，可能引起某些絕經期前停止排卵的婦女重新排卵。因此，這些患者用本品治療期間發生妊娠的危險性升高(參見【注意事項】中“妊娠”)。因此，絕經期前的婦女應採取適當的避孕措施。臨床研究中沒有針對這種作用進行專門研究，所以其反應的發生率尚未知。雖然臨床前研究中發現有激素平衡失調現象（見【藥理毒理】中“致癌性、致畸性、生殖毒性”），但這一發現的臨床意義尚不明確。如果發生意料外的月經功能失調，應權衡繼續使用本品治療的受益。
肝臟反應：噻唑烷二酮類中的另一種藥物曲格列酮與特發性肝毒性反應相關，臨床套用中極罕見肝功能衰竭、肝移植和死亡的病例報告。在上市前的2型糖尿病臨床對照試驗中，曲格列酮治療組與安慰劑組相比，有臨床意義的肝臟轉氨酶升高（ALT超過正常上限3倍）的機率增高。極罕見可逆性黃疸的病例報告。
上市前的臨床試驗中，4598例患者使用了馬來酸羅格列酮，總暴露量約3600病人年，未發現藥物誘發肝毒性反應或ALT升高的跡象。上市前對照試驗中，患者出現ALT升高超過正常上限3倍的發生率，使用羅格列酮治療為0.2%，安慰劑組為0.2%，陽性對照藥組為0.5%。使用羅格列酮治療的患者出現的ALT升高是可逆的，與羅格列酮治療沒有明顯的因果關係。
在上市後馬來酸羅格列酮的套用中，有肝炎和肝臟轉氨酶升高超過正常上限3倍或以上的報告。但這些報告中致死性或非致死性肝衰竭的情況極其罕見，尚不確定因果關係。羅格列酮在化學結構上與曲格列酮有相似處，曲格列酮已退出美國市場，在臨床套用中與特異性肝毒性有關，且有肝衰竭、肝移植和死亡的罕見報告。在其他大規模長期對照臨床試驗結果和上市後安全性監測資料公布以前，建議使用本品治療的患者定期監測肝功。所有患者在開始服用本品前都應當檢測肝臟轉氨酶，服藥後根據醫生醫囑定期複查肝酶。基線轉氨酶升高（ALT超過正常上限2.5倍）的患者不宜使用本品治療。基線時或本品治療過程中轉氨酶輕度升高（ALT水平≤正常上限2.5倍）的患者應當查明轉氨酶升高的原因。轉氨酶輕度升高的患者開始或者繼續使用本品應當慎重，要進行密切的臨床隨訪，包括增加監測轉氨酶的頻度，以確定肝臟轉氨酶升高是否緩解或惡化。如果使用本品治療的患者ALT水平升高到大於正常上限3倍，應儘早複查肝酶。若複查ALT水平仍然超過正常上限3倍，應當停用本品。
尚無評價曲格列酮治療間出現肝功能異常、肝功能障礙或黃疸的患者套用本品的安全性臨床試驗資料。所以服用曲格列酮期間出現黃疸的患者不宜使用本品。如果患者出現肝功能障礙的症狀，如不明原因的噁心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食和/或尿色加深，應當檢查肝臟轉氨酶。如果出現黃疸，應當停用本品。此外，如果肝臟疾病或肝功能障礙的程度較重，有發生乳酸酸中毒的可能，應停用本品。
實驗室檢查：應當定期檢測空腹血糖和糖化血紅蛋白以便監測治療效果。
所有患者在開始服用本品前都應當檢測肝臟轉氨酶，服藥後根據醫生醫囑定期複查肝酶【見【注意事項】，肝臟作用及【不良反應】，實驗室異常和血清轉氨酶水平）。
開始治療前，要檢測血常規（如血紅蛋白/紅細胞壓積和紅細胞指標）以及腎功能（血清肌酐），並定期複查，至少一年一次。在使用二甲雙胍的治療中，罕見巨幼細胞貧血，如懷疑此疾病，應當排除維生素B12缺乏症的可能性。
患者須知：應告知患者使用本品治療時潛在的利與弊，以及可選擇的其他治療方式。還應告知患者堅持飲食控制、限制體重和經常參加運動的重要性，因為這些生活方式均有助於改善胰島素敏感性。應強調規律檢查血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、腎功能和血常規的重要性。應告知患者本品雖在開始用藥後1—2周起效，但要達到最佳的血糖改善效果則可能需要2-3個月。應向患者解釋發生乳酸酸中毒的危險性、以及其症狀和誘發因素（見【警告】和【注意事項】部分）。如果出現不明原因的過度換氣、肌肉疼痛、不適、嗜睡或其他非特異的症狀，應建議患者立即停用本品，並儘快就診。使用本品任何劑量且病情穩定的患者，出現的胃腸道症狀可能並非與用藥有關，胃腸道症狀常見於開始使用二甲雙胍治療的早期階段。後期發生的胃腸道症狀則可能是由乳酸酸中毒或其他嚴重疾病所致。應勸告患者使用本品治療期間不要過度飲酒，無論是短時間內飲酒還是長期飲酒。應告知所有患者在開始服用本品前都應當檢測肝臟轉氨酶，服藥後根據醫生醫囑定期複查肝酶，如出現不明原因的噁心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食或尿色加重等症狀的患者應立即就診。
用本品治療期間體重增加過快、水腫加重、出現氣急或其他心衰症狀的患者，應立即就診。
使用本品治療與其他噻唑烷二酮類藥物一樣，可能引起某些絕經期前已停止排卵的婦女重新排卵。因此，這些患者使用本品治療期間出現妊娠的危險性升高(參見【注意事項】中“妊娠”)。因此，建議絕經期前婦女應採取適當的避孕措施。臨床研究中沒有對這種反應作專門的研究，所以發生率尚未知。
警告
鹽酸二甲雙胍
乳酸酸中毒
乳酸酸中毒為罕見，且嚴重的代謝併發症，可發生於本品治療過程中二甲雙胍蓄積的情況下。發生乳酸酸中毒時，約50%的病例可能致命。乳酸酸中毒的發生與許多病理生理狀態相關聯，包括糖尿病，只要有明顯組織灌流不足和低氧血症就容易發生乳酸酸中毒。乳酸酸中毒的特徵是血乳酸水平升高(大於5mmol/L)．血液pH降低，電解質紊亂伴離子間隙增大，以及乳酸倆酮酸比例增大。如果明確二甲雙胍是造成乳酸酸中毒的原因，二甲雙胍的血漿水平往往大於5μg/mL。
據報導，鹽酸二甲雙胍治療的患者中乳酸酸中毒的報告發生率很低(約0.03例/1000病人年暴露量，約0.015例死亡/1000病人年暴露量)。報導的病例主要見於有明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括內源性腎病和腎臟灌流不足．經常見於同時有多種內外科疾病的患者，或同時使用多種藥物治療的情況。需要藥物治療的充血性心衰患者，特別是有低灌流和低氧血症危險的不穩定型心絞痛或急性充血性心衰患者，發生乳酸酸中毒的危險性升高。乳酸酸中毒的危險性隨著腎功能障礙程度和患者年齡的升高而增加。因此，服用本品的患者通過常規監測腎功能，並使用最低有效劑量進行治療，可明顯降低乳酸酸中毒的危險性。特別是對老年患者的治療，應密切監測患者的腎功能。80歲以上的老年人很容易發生乳酸酸中毒，一般不宜用本品治療，除非這些患者的肌酐清除率測定表明患者的腎功能沒有減退。此外，當出現低氧血症、脫水和膿毒症的相關症狀時，應立即停用本品。由於肝功能損害可顯著限制患者清除乳酸的能力，所以有臨床和實驗室證據的肝臟疾患患者一般應當避免使用本品。服用本品期間，患者應當注意不能過多飲酒，無論是短期還是長期，因為酒精可增強鹽酸二甲雙胍對乳酸代謝的作用。此外，血管內使用放射造影劑或手術以前，應當暫時停用本品(見【注意事項】）。
乳酸酸中毒的發病往往不明顯，僅伴有非特異性症狀，如全身不適、肌肉痛、呼吸窘迫、睡眠增加，以及非特異性的腹部不適。明顯酸中毒的患者也可能有低體溫、低血壓和頑固性心動過緩。患者和醫生，必須意識到這些症狀的臨床意義，並告訴患者當出現這些症狀時應立即就診（見【注意事項】），並停用本品直到查明原因。監測血清電解質、酮體、血糖，必要時檢查血液pH，乳酸水平以及血液中的二甲雙胍水平有助於查明原因。無論本品的劑量大小，患者劑量穩定後出現的胃腸道症狀（即開始治療時最常見的症狀）應不會與藥物相關。之後發生的胃腸道症狀應當是由乳酸酸中毒或其他嚴重疾病引起。服用本品的患者，空腹靜脈血乳酸水平高於正常上限，但低於5mmol/L時，並不能說明會發生乳酸酸中毒，亦可以用其他機制來解釋，例如糖尿病或肥胖控制不佳、劇烈的體力活動或標本處理的技術問題（參見【注意事項】）。
有代謝性酸中毒而無酮症酸中毒（酮尿和酮血症）時應當懷疑乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是醫療急症，必須住院治療。服用本品的患者如果出現乳酸酸中毒，應當立即停藥，並及時採取相應的支持措施。由於鹽酸二甲雙胍可通過透析清除(血流動力學條件良好的情況下，清除率達到170ml/分)；所以建議立即進行血液透析以糾正酸中毒，清除蓄積的二甲雙胍。這種治療往往可以立即消除症狀，迅速康復(參見【禁忌】和【注意事項】)。
馬來酸羅格列酮
心衰和其他心臟作用：羅格列酮和其他噻唑烷二酮類一樣，單用或與其它抗糖尿病藥物合用時，可引起體液瀦留．而體液瀦留可能加重或誘導心衰。應嚴密監測患者心衰的體徵和症狀。如果出現上述症狀和體徵，應根據現有治療標準，按心衰給與控制。此外，應酌情考慮減量或停用本品。（參見【警告】）。如果發生任何心臟功能惡化，應該停止本品的治療。
充血性心力衰竭（(NYHA分級為I級和II級)的患者接受羅格列酮治療發生心血管事件的風險增加。224位2型糖尿病．且NYHA分級I和II級（射血分數≤45%）的患者參加了為期52周、雙盲、安慰劑對照的超聲心動圖試驗，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治療。一個獨立委員會按照先前定義的標準（判定）對液體-相關事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院進行了盲態評估。除外定義的不良事件，研究者也報告了其他心血管不良事件。儘管觀察到射血分數較基線無治療差異，在治療52周與安慰劑比較，觀察到本品治療組有更多的心血管事件（參見表4）。
表4：NYHA分級I和II級充血性心力衰竭患者接受羅格列酮或安慰劑（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治療）的突發心血管不良事件
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511251643090767.jpg
NYHA分級為Ⅲ或IV級的患者禁用本品。不推薦有心衰症狀的患者使用本品。
未對紐約心臟協會(NYHA)，心功能狀態III級和IV級的患者進行馬來酸羅格列酮的臨床試驗。此類患者不宜使用本品（見【禁忌】）。
駕駛和機器操作能力的影響
駕駛和機器操作能力的影響尚未知。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠：妊娠期藥品安全分級目錄C級
無論是否存在藥物暴露，所有妊娠均有發生出生缺陷、流產或其他不良結果的背景風險，對於高血糖妊娠該風險更高，但可通過良好的代謝控制來降低風險。因此，對於糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整個懷孕過程中維持良好的代謝控制非常重要。對此類患者應嚴密監測其血糖控制。多數專家推薦在懷孕期間使用胰島素單藥治療以維持血糖水平儘可能接近正常值。
懷孕期間不應使用本品。
本品及其所含成分尚未在妊娠婦女中進行對照研究，未進行本品動物的妊娠研究。下列資料來自單獨套用羅格列酮或二甲雙胍的研究結果。
馬來酸羅格列酮：早期給予懷孕大鼠羅格列酮，對著床或胚胎無影響：但在妊娠中、晚期給予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和發育遲滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達3mg/kg/day和100mg/kg/day（分別約相當於人用本品中羅格列酮每日最大推薦劑量下AUC的20和75倍）時，未見致畸作用。大鼠給予羅格列酮3mg/kg/day時可使胎盤出現病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續給予羅格列酮可引起窩仔減少，新生鼠生存能力下降和出生後生長遲緩，但發育遲滯可於青春期後恢復。本品中羅格列酮對大鼠、家兔胎盤、胚胎/胎仔和仔代的無影響劑量分別為0.2mg/kg/day、15mg/kg/day，約為人用本品中羅格列酮每日最大推薦劑量下AUC的4倍。
二甲雙胍：二甲雙胍劑量高達600mg/kg/day時，對大鼠和家兔無致畸作用。按單位體表面積比較，這分別相當於人用本品中二甲雙胍每日最大推薦劑量2000mg所達到暴露量的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測定表明胎盤對二甲雙胍有部分屏障作用。
分娩：尚不明確本品或其所含成分對人分娩的影響。
哺乳期婦女：尚未進行本品對哺乳期婦女影響的研究。其所含成分的單獨研究表明，泌乳大鼠的乳汁中可檢測到與羅格列酮有關的物質和二甲雙胍。但還不清楚羅格列酮和/或二甲雙胍是否從乳汁中分泌。由於許多藥物可經人乳汁分泌，故哺乳期婦女不宜使用本品。如果停用本品，並且僅靠飲食控制不足以控制血糖，可以考慮用胰島素治療。
無論是否存在藥物暴露，所有妊娠均有發生出生缺陷、流產或其他不良結果的背景風險，對於高血糖妊娠該風險更高，但可通過良好的代謝控制來降低風險。因此，對於糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整個懷孕過程中維持良好的代謝控制非常重要。對此類患者應嚴密監測其血糖控制。多數專家推薦在懷孕期間使用胰島素單藥治療以維持血糖水平儘可能接近正常值。
懷孕期間不應使用本品。
本品及其所含成分尚未在妊娠婦女中進行對照研究，未進行本品動物的妊娠研究。下列資料來自單獨套用羅格列酮或二甲雙胍的研究結果。
馬來酸羅格列酮：早期給予懷孕大鼠羅格列酮，對著床或胚胎無影響：但在妊娠中、晚期給予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和發育遲滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達3mg/kg/day和100mg/kg/day（分別約相當於人用本品中羅格列酮每日最大推薦劑量下AUC的20和75倍）時，未見致畸作用。大鼠給予羅格列酮3mg/kg/day時可使胎盤出現病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續給予羅格列酮可引起窩仔減少，新生鼠生存能力下降和出生後生長遲緩，但發育遲滯可於青春期後恢復。本品中羅格列酮對大鼠、家兔胎盤、胚胎/胎仔和仔代的無影響劑量分別為0.2mg/kg/day、15mg/kg/day，約為人用本品中羅格列酮每日最大推薦劑量下AUC的4倍。
二甲雙胍：二甲雙胍劑量高達600mg/kg/day時，對大鼠和家兔無致畸作用。按單位體表面積比較，這分別相當於人用本品中二甲雙胍每日最大推薦劑量2000mg所達到暴露量的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測定表明胎盤對二甲雙胍有部分屏障作用。
分娩：尚不明確本品或其所含成分對人分娩的影響。
哺乳期婦女：尚未進行本品對哺乳期婦女影響的研究。其所含成分的單獨研究表明，泌乳大鼠的乳汁中可檢測到與羅格列酮有關的物質和二甲雙胍。但還不清楚羅格列酮和/或二甲雙胍是否從乳汁中分泌。由於許多藥物可經人乳汁分泌，故哺乳期婦女不宜使用本品。如果停用本品，並且僅靠飲食控制不足以控制血糖，可以考慮用胰島素治療。
兒童用藥
兒童患者使用本品的安全性和有效性資料尚不明確。
老年用藥
因為二甲雙胍大部分經腎臟排泄，腎損害患者用二甲雙胍發生不良反應的危險性升高，所以本品僅適用於腎功能正常的患者（參見【禁忌】、【警告】、【藥理毒理】及【藥代動力學】）。隨著年齡老化，腎功能會逐漸減退，所以老年患者慎用本品，並應慎重選擇用藥劑量，同時根據對腎功能的常規密切監測調整其用藥劑量。一般情況下．老年患者不應使用本品的最大劑量（參見【警告】及【用法用量】）。
藥物相互作用
馬來酸羅格列酮：
抑制、誘導或經細胞色素P450的藥物：體外藥物代謝研究提示，羅格列酮在臨床治療濃度範圍內不抑制任何主要的P450酶。體外資料證實，羅格列酮主要經CYP2C8代謝，極少部分經CYP2C9代謝。吉非貝齊：與單獨使用羅格列酮（4mg，每天一次）相比，羅格列酮（4mg，一天一次）合用CYP2C8抑制劑吉非貝齊（600mg，一天兩次）7天后，可增加羅格列酮AUC127%。當合用吉非貝齊時會有與羅格列酮劑量相關不良事件的潛在可能，故應減少羅格列酮的套用劑量。
抑制、誘導或經細胞色素P450的藥物：體外藥物代謝研究提示，羅格列酮在臨床治療濃度範圍內不抑制任何主要的P450酶。體外資料證實，羅格列酮主要經CYP2C8代謝，極少部分經CYP2C9代謝。吉非貝齊：與單獨使用羅格列酮（4mg，每天一次）相比，羅格列酮（4mg，一天一次）合用CYP2C8抑制劑吉非貝齊（600mg，一天兩次）7天后，可增加羅格列酮AUC127%。當合用吉非貝齊時會有與羅格列酮劑量相關不良事件的潛在可能，故應減少羅格列酮的套用劑量。
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利福平：與單獨服用羅格列酮（8mg）相比，合用CYP2C8誘導劑-利福平（600mg．每天兩次）6天后．有減少羅格列酮的AUC66%的報導（見【注意事項】）
CYP2C8抑制劑（如吉非貝齊）可能增加羅格列酮的AUC，而CYP2C8誘導劑（如利福平）可能降低羅格列酮的AUC。因此，在使用羅格列酮治療期間，如果開始或停止使用CYP2C8抑制劑及誘導劑，應根據臨床反應調整糖尿病的治療方案。
CYP2C8抑制劑（如吉非貝齊）可能增加羅格列酮的AUC，而CYP2C8誘導劑（如利福平）可能降低羅格列酮的AUC。因此，在使用羅格列酮治療期間，如果開始或停止使用CYP2C8抑制劑及誘導劑，應根據臨床反應調整糖尿病的治療方案。
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硝苯地平和口服避孕藥（炔雌醇和炔諾酮）主要經CYP3A4代謝，因此與羅格列酮(4mg每日2次)合用，不會對這些藥物產生具有臨床意義的藥代動力學影響。
鹽酸二甲雙胍：
呋塞米：在健康人中，對單劑二甲雙胍-呋塞米藥物相互作用的研究表明：兩種化合物的藥代動力學參數受合併用藥的影響。呋塞米可使二甲雙胍的血漿和血液Cmax增加22%，血液AUC增加15%，二甲雙胍的腎臟清除率無明顯改變。與二甲雙胍合用時，呋塞米的Cmax和AUC分別比單用時減少31%和12%，終末半衰期縮短32%，呋塞米的腎臟清除率無明顯改變。尚無二甲雙胍與呋塞米長期合用時相互作用的資料。
硝苯地平：
在正常健康人中，單劑二甲雙胍-硝苯地平藥物相互作用的研究表明，與硝苯地平合用，二甲雙胍的血漿Cmax和AUC分別增加20%和9%，尿中排出量也有所增加，Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平可能增加二甲雙胍的吸收。二甲雙胍對硝苯地平的影響很小。
鹽酸二甲雙胍：
呋塞米：在健康人中，對單劑二甲雙胍-呋塞米藥物相互作用的研究表明：兩種化合物的藥代動力學參數受合併用藥的影響。呋塞米可使二甲雙胍的血漿和血液Cmax增加22%，血液AUC增加15%，二甲雙胍的腎臟清除率無明顯改變。與二甲雙胍合用時，呋塞米的Cmax和AUC分別比單用時減少31%和12%，終末半衰期縮短32%，呋塞米的腎臟清除率無明顯改變。尚無二甲雙胍與呋塞米長期合用時相互作用的資料。
硝苯地平：
在正常健康人中，單劑二甲雙胍-硝苯地平藥物相互作用的研究表明，與硝苯地平合用，二甲雙胍的血漿Cmax和AUC分別增加20%和9%，尿中排出量也有所增加，Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平可能增加二甲雙胍的吸收。二甲雙胍對硝苯地平的影響很小。
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陽離子藥物：理論上，陽離子藥物（如，阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因醯胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄啶和萬古黴素）都經過腎小管分泌排泄，所以有可能與二申雙胍競爭共用的腎小管運輸系統而與其發生相互作用。在正常健康人的單劑和多劑二甲雙胍-西眯替丁藥物相互作用的研究中，已經觀察到二甲雙胍與口服西咪替丁之間有這種相互作用，二甲雙胍的血漿峰濃度和全血濃度升高60%，二甲雙胍的血漿和全血AUC增加40%。單劑研究中清除半衰期沒有變化。二甲雙胍對西咪替丁的藥代動力學沒有影響。雖然這種與陽離子藥物（如，阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因醯胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄啶和萬古黴素）的相互作用仍然是理論上的（西咪替丁除外），但使用經近端腎小管分泌系統排泄的陽離子藥物的患者，用本品治療時應當密切觀察病情，調整本品和/或干擾藥物的劑量。
其他：某些藥物可以引起高血糖，導致血糖控制失效。這些藥物包括噻嗪類和其他利尿劑、皮質類固醇、吩噻嗪、甲狀腺素類、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經藥、鈣通道阻滯藥物和異煙肼。使用本品治療的患者，如果要同時使用這些藥物，應當密切監測病情，保持良好的血糖控制。在健康志願者的單劑相互作用研究中，二甲雙胍與普萘洛爾的藥代動力學相互不受影響，二甲雙胍與布洛芬的藥代動力學相互不受影響。
大鼠給予羅格列酮3mg/kg/day時可使胎盤出現病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續給予羅格列酮可引起窩仔減少，新生鼠生存能力下降和出生後生長遲緩，但發育遲滯可於青春期後恢復。本品中羅格列酮對大鼠、家兔胎盤、胚胎/胎仔和仔代的無影響劑量分別為0.2mg/kg/day、15mg/kg/day，約為人用本品中羅格列酮每日最大推薦劑量下AUC的4倍。
二甲雙胍：二甲雙胍劑量高達600mg/kg/day時，對大鼠和家兔無致畸作用。按單位體表面積比較，這分別相當於人用本品中二甲雙胍每日最大推薦劑量2000mg所達到暴露量的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測定表明胎盤對二甲雙胍有部分屏障作用。
分娩：尚不明確本品或其所含成分對人分娩的影響。
哺乳期婦女：尚未進行本品對哺乳期婦女影響的研究。其所含成分的單獨研究表明，泌乳大鼠的乳汁中可檢測到與羅格列酮有關的物質和二甲雙胍。但還不清楚羅格列酮和/或二甲雙胍是否從乳汁中分泌。由於許多藥物可經人乳汁分泌，故哺乳期婦女不宜使用本品。如果停用本品，並且僅靠飲食控制不足以控制血糖，可以考慮用胰島素治療。
其他：某些藥物可以引起高血糖，導致血糖控制失效。這些藥物包括噻嗪類和其他利尿劑、皮質類固醇、吩噻嗪、甲狀腺素類、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經藥、鈣通道阻滯藥物和異煙肼。使用本品治療的患者，如果要同時使用這些藥物，應當密切監測病情，保持良好的血糖控制。在健康志願者的單劑相互作用研究中，二甲雙胍與普萘洛爾的藥代動力學相互不受影響，二甲雙胍與布洛芬的藥代動力學相互不受影響。
大鼠給予羅格列酮3mg/kg/day時可使胎盤出現病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續給予羅格列酮可引起窩仔減少，新生鼠生存能力下降和出生後生長遲緩，但發育遲滯可於青春期後恢復。本品中羅格列酮對大鼠、家兔胎盤、胚胎/胎仔和仔代的無影響劑量分別為0.2mg/kg/day、15mg/kg/day，約為人用本品中羅格列酮每日最大推薦劑量下AUC的4倍。
二甲雙胍：二甲雙胍劑量高達600mg/kg/day時，對大鼠和家兔無致畸作用。按單位體表面積比較，這分別相當於人用本品中二甲雙胍每日最大推薦劑量2000mg所達到暴露量的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測定表明胎盤對二甲雙胍有部分屏障作用。
分娩：尚不明確本品或其所含成分對人分娩的影響。
哺乳期婦女：尚未進行本品對哺乳期婦女影響的研究。其所含成分的單獨研究表明，泌乳大鼠的乳汁中可檢測到與羅格列酮有關的物質和二甲雙胍。但還不清楚羅格列酮和/或二甲雙胍是否從乳汁中分泌。由於許多藥物可經人乳汁分泌，故哺乳期婦女不宜使用本品。如果停用本品，並且僅靠飲食控制不足以控制血糖，可以考慮用胰島素治療。
藥理毒理
1.毒理作用
尚未進行本品的動物研究。下列資料基於分別套用羅格列酮或二甲雙胍的研究結果。
遺傳毒性
體外細菌基因致突變實驗、體外人淋巴細胞染色體畸變的實驗、小鼠體內微核實驗以及體內、外大鼠程式外DNA（UDS）合成實驗中，羅格列酮未顯示致突變和染色體畸變作用。小鼠淋巴瘤體外實驗中，在代謝活化的條件下可見突變率輕度增加（約2倍）。
在Ames實驗（鼠傷寒沙門菌）、基因突變實驗（小鼠淋巴瘤細胞）、或染色體畸變實驗（人淋巴細胞）等體外實驗中均未發現二甲雙胍的致突變作用。二甲雙胍小鼠體外微核實驗結果也呈陰性。
生殖毒性
羅格列酮劑量達到40mg/kg/day[約相當於人使用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的116倍]時，對雄性大鼠的交配和生育無影響。羅格列酮可改變雌性大鼠的動情周期（劑量2mg/kg/day，相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的20倍），降低其生育能力（劑量40mg/kg/day，約相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的200倍），並伴有血中的孕酮和雌二醇水平降低。在0.2mg/kg/day（約相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的3倍）的劑量下，未發現上述改變。使用羅格列酮（0.6和4.6mg/kg/day，約相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的3倍和15倍）時，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平，黃體期孕酮水平下降，並可出現閉經，這可能與羅格列酮直接抑制卵巢甾體激素的生成有關。
劑量高達600mg/kg/day時，二甲雙胍對雌雄性大鼠的生育能力未見影響，該劑量按體表面積計算，約相當於本品中二甲雙胍成分的人用每日最大推薦劑量的3倍。
致癌性
小鼠摻食給予羅格列酮2年的致癌性研究，其飲食中的用藥劑量分別為0.4、1.5和6mg/kg/day（最大劑量約相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的12倍）。大鼠口服給予羅格列酮2年，劑量分別為0.05、0.3和2mg/kg/day(雄雌性大鼠的最大劑量分別約相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的10倍和20倍）。羅格列酮在小鼠中未見致癌性，劑量≥1.5mg/kg/day（相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的2倍）時，脂肪增生的發生率升高。大鼠中，劑量≥0.3mg/kg/day（相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的2倍）時，良性脂肪組織瘤的發生率明顯升高。大鼠和小鼠的增生反應考慮由於藥物對脂肪組織過度而持久的藥理作用所致。
羅格列酮在小鼠、大鼠、犬中給藥劑量分別為3mg/kg/day、5mg/kg/day和2mg/kg/day時（其藥時曲線下面積-AUC約分別相當於人用臨床每日最大推薦劑量的藥時曲線下面積-AUC的5、22和2倍），均發現心臟重量增加，形態學檢查可見心室肥大，這可能與血容量增加導致心臟負荷增加有關。鹽酸二甲雙胍已經進行了大鼠（用藥時間104周）和小鼠（用藥時間91周）致癌性研究，劑量分別高達900mg/kg/day和1500mg/kg/day。這些劑量均相當於按體表面積計算，本品中二甲雙胍成分每日最大推薦劑量2000mg的4倍。雄性和雌性小鼠中均未發現二甲雙胍致癌作用的證據。同樣，二甲雙胍在雄性大鼠中也未發現致癌作用。但服用900mg/kg/day劑量的雌性大鼠，其良性間質子宮息肉的發生率升高。
2.藥理作用
作用機制
本品是用於治療2型糖尿病的口服降糖藥物，成分包括馬來酸羅格列酮和鹽酸二甲雙胍。馬來酸羅格列酮屬於噻唑烷二酮類化合物，鹽酸二甲雙胍屬於雙胍類化合物。噻唑烷二酮類是胰島素增敏劑，主要提高外周靶器官對葡萄糖的利用，而雙胍類的作用主要是降低內源性肝糖生成。羅格列酮屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，可通過增強組織對胰島素的敏感性和降低循環胰島素水平，改善血糖控制。羅格列酮是高選擇性的過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)激動劑。人體內胰島素的主要靶組織（如肝臟、脂肪和肌肉組織）中均存在PPAR受體。羅格列酮激活PPAR-γ核受體，可對參與葡萄糖生成、轉運和利用的胰島素效應基因的轉錄進行調控。此外，PPARγ效應基因也參與脂肪酸代謝的調節。
胰島素抵抗是2型糖尿病的常見致病因素。2型糖尿病動物模型（由於靶組織的胰島素抵抗出現高血糖症和/或糖耐量降低）研究顯示羅格列酮具有抗糖尿病作用。羅格列酮還可以降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖濃度。
動物研究顯示，羅格列酮的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現，並且在脂肪組織中使胰島素調控的葡萄糖轉運因子GLUT-4的基因表達增加。羅格列酮不誘導2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現低血糖。
鹽酸二甲雙胍是降血糖藥物，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低其基礎和餐後血漿血糖。其藥理作用機制不同於其他類口服降糖藥。二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，並增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用。與磺醯脲類藥物不同，2型糖尿病患者和正常人服用二甲雙胍後一般不出現低血糖（特殊情況除外，參見“注意事項”），且不產生高胰島素血症。使用二甲雙胍治療2型糖尿病，空腹胰島素水平和全天血漿胰島素反應可能降低，胰島素分泌量保持不變。
尚未進行本品的動物研究。下列資料基於分別套用羅格列酮或二甲雙胍的研究結果。
遺傳毒性
體外細菌基因致突變實驗、體外人淋巴細胞染色體畸變的實驗、小鼠體內微核實驗以及體內、外大鼠程式外DNA（UDS）合成實驗中，羅格列酮未顯示致突變和染色體畸變作用。小鼠淋巴瘤體外實驗中，在代謝活化的條件下可見突變率輕度增加（約2倍）。
在Ames實驗（鼠傷寒沙門菌）、基因突變實驗（小鼠淋巴瘤細胞）、或染色體畸變實驗（人淋巴細胞）等體外實驗中均未發現二甲雙胍的致突變作用。二甲雙胍小鼠體外微核實驗結果也呈陰性。
生殖毒性
羅格列酮劑量達到40mg/kg/day[約相當於人使用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的116倍]時，對雄性大鼠的交配和生育無影響。羅格列酮可改變雌性大鼠的動情周期（劑量2mg/kg/day，相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的20倍），降低其生育能力（劑量40mg/kg/day，約相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的200倍），並伴有血中的孕酮和雌二醇水平降低。在0.2mg/kg/day（約相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的3倍）的劑量下，未發現上述改變。使用羅格列酮（0.6和4.6mg/kg/day，約相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的3倍和15倍）時，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平，黃體期孕酮水平下降，並可出現閉經，這可能與羅格列酮直接抑制卵巢甾體激素的生成有關。
劑量高達600mg/kg/day時，二甲雙胍對雌雄性大鼠的生育能力未見影響，該劑量按體表面積計算，約相當於本品中二甲雙胍成分的人用每日最大推薦劑量的3倍。
致癌性
小鼠摻食給予羅格列酮2年的致癌性研究，其飲食中的用藥劑量分別為0.4、1.5和6mg/kg/day（最大劑量約相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的12倍）。大鼠口服給予羅格列酮2年，劑量分別為0.05、0.3和2mg/kg/day(雄雌性大鼠的最大劑量分別約相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的10倍和20倍）。羅格列酮在小鼠中未見致癌性，劑量≥1.5mg/kg/day（相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的2倍）時，脂肪增生的發生率升高。大鼠中，劑量≥0.3mg/kg/day（相當於人用本品中羅格列酮成分每日最大推薦劑量下AUC的2倍）時，良性脂肪組織瘤的發生率明顯升高。大鼠和小鼠的增生反應考慮由於藥物對脂肪組織過度而持久的藥理作用所致。
羅格列酮在小鼠、大鼠、犬中給藥劑量分別為3mg/kg/day、5mg/kg/day和2mg/kg/day時（其藥時曲線下面積-AUC約分別相當於人用臨床每日最大推薦劑量的藥時曲線下面積-AUC的5、22和2倍），均發現心臟重量增加，形態學檢查可見心室肥大，這可能與血容量增加導致心臟負荷增加有關。鹽酸二甲雙胍已經進行了大鼠（用藥時間104周）和小鼠（用藥時間91周）致癌性研究，劑量分別高達900mg/kg/day和1500mg/kg/day。這些劑量均相當於按體表面積計算，本品中二甲雙胍成分每日最大推薦劑量2000mg的4倍。雄性和雌性小鼠中均未發現二甲雙胍致癌作用的證據。同樣，二甲雙胍在雄性大鼠中也未發現致癌作用。但服用900mg/kg/day劑量的雌性大鼠，其良性間質子宮息肉的發生率升高。
2.藥理作用
作用機制
本品是用於治療2型糖尿病的口服降糖藥物，成分包括馬來酸羅格列酮和鹽酸二甲雙胍。馬來酸羅格列酮屬於噻唑烷二酮類化合物，鹽酸二甲雙胍屬於雙胍類化合物。噻唑烷二酮類是胰島素增敏劑，主要提高外周靶器官對葡萄糖的利用，而雙胍類的作用主要是降低內源性肝糖生成。羅格列酮屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，可通過增強組織對胰島素的敏感性和降低循環胰島素水平，改善血糖控制。羅格列酮是高選擇性的過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)激動劑。人體內胰島素的主要靶組織（如肝臟、脂肪和肌肉組織）中均存在PPAR受體。羅格列酮激活PPAR-γ核受體，可對參與葡萄糖生成、轉運和利用的胰島素效應基因的轉錄進行調控。此外，PPARγ效應基因也參與脂肪酸代謝的調節。
胰島素抵抗是2型糖尿病的常見致病因素。2型糖尿病動物模型（由於靶組織的胰島素抵抗出現高血糖症和/或糖耐量降低）研究顯示羅格列酮具有抗糖尿病作用。羅格列酮還可以降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖濃度。
動物研究顯示，羅格列酮的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現，並且在脂肪組織中使胰島素調控的葡萄糖轉運因子GLUT-4的基因表達增加。羅格列酮不誘導2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現低血糖。
鹽酸二甲雙胍是降血糖藥物，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低其基礎和餐後血漿血糖。其藥理作用機制不同於其他類口服降糖藥。二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，並增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用。與磺醯脲類藥物不同，2型糖尿病患者和正常人服用二甲雙胍後一般不出現低血糖（特殊情況除外，參見“注意事項”），且不產生高胰島素血症。使用二甲雙胍治療2型糖尿病，空腹胰島素水平和全天血漿胰島素反應可能降低，胰島素分泌量保持不變。
藥代動力學
吸收和生物利用度
二甲雙胍馬來酸羅格列酮片：本品4mg/500mg的生物等效性和劑量等比關係的研究中，在空腹條件下，羅格列酮片4mg和鹽酸二甲雙胍片500mg合用與複方製劑等效(見表6)。該研究顯示，羅格列酮和二甲雙胍1mg/500mg以及4mg/500mg的複方製劑具有劑量等比性。
二甲雙胍馬來酸羅格列酮片：本品4mg/500mg的生物等效性和劑量等比關係的研究中，在空腹條件下，羅格列酮片4mg和鹽酸二甲雙胍片500mg合用與複方製劑等效(見表6)。該研究顯示，羅格列酮和二甲雙胍1mg/500mg以及4mg/500mg的複方製劑具有劑量等比性。
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表6、羅格列酮和二甲雙胍的均值（標準差）藥代動力學參數 http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511251656350330.jpg
方案代號：A=4mg/500mg二甲雙胍馬來酸羅格列酮片
B=4mg馬來酸羅格列酮片+500mg鹽酸二甲雙胍片
C=1mg/500mg二甲雙胍馬來酸羅格列酮片
本品4mg/500mg與食物同服後，羅格列酮和二甲雙胍的總暴露量(AUC)沒有變化。但是兩種成分的Cmax均有降低‘羅格列酮降低22%，二甲雙胍降低15%），兩種成分的Tmax，均有延遲（羅格列酮1.5小時，二甲雙胍0.5小時）。這些變化可能不具臨床意義。本品與食物同服時，方製劑中兩種成分的藥代動力學特徵與單用兩種藥物片劑與食物同服時的藥代動力學特徵相似。
馬來酸羅格列酮：羅格列酮的絕對生物利用度為99%。用藥後約1小時達到血漿峰濃度。在治療劑量範圍內，羅格列酮的血漿峰濃度(Cmax)和藥-時曲線下面積(AUC)隨劑量增加而成比例升高。消除半衰期為3-4小時，與劑量無關。
方案代號：A=4mg/500mg二甲雙胍馬來酸羅格列酮片
B=4mg馬來酸羅格列酮片+500mg鹽酸二甲雙胍片
C=1mg/500mg二甲雙胍馬來酸羅格列酮片
本品4mg/500mg與食物同服後，羅格列酮和二甲雙胍的總暴露量(AUC)沒有變化。但是兩種成分的Cmax均有降低‘羅格列酮降低22%，二甲雙胍降低15%），兩種成分的Tmax，均有延遲（羅格列酮1.5小時，二甲雙胍0.5小時）。這些變化可能不具臨床意義。本品與食物同服時，方製劑中兩種成分的藥代動力學特徵與單用兩種藥物片劑與食物同服時的藥代動力學特徵相似。
馬來酸羅格列酮：羅格列酮的絕對生物利用度為99%。用藥後約1小時達到血漿峰濃度。在治療劑量範圍內，羅格列酮的血漿峰濃度(Cmax)和藥-時曲線下面積(AUC)隨劑量增加而成比例升高。消除半衰期為3-4小時，與劑量無關。
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鹽酸二甲雙胍：500mg鹽酸二甲雙胍在空腹時的絕對生物利用度約為50-60%。單劑口服鹽酸二甲雙胍片劑500mg和1500mg，850mg至2550mg的研究表明：隨著劑量增加，暴露量並不成比例升高，這是由於吸收減少而不是消除改變所致。
分布
馬來酸羅格列酮：群體藥代動力學分析表明，羅格列酮的口服平均分布容積(Vss/F)(CV%)約為17.6(30%)升。約99.8%羅格列酮與血漿蛋白（主要是與白蛋白）結合。鹽酸二甲雙胍：單劑口服鹽酸二甲雙胍850mg後，二甲雙胍的平均表觀分布容積（V/F）為654±358L。二甲雙胍與血漿蛋白結合的量可忽略不計。二甲雙胍進入紅細胞的量很可能為時間函式。按常規的臨床用量和給藥方案，二甲雙胍在24-48小時內達到穩態血藥濃度，穩態血藥濃度一般＜1μg/mL。在臨床對照試驗中，即使使用最大劑量，二甲雙胍的最大血藥濃度也不超過5μg/mL。
代謝和排泄
馬來酸羅格列酮：羅格列酮可被完全代謝，無原形藥物從尿中排出。其主要代謝途徑為N-脫甲基化和羥化，而後代謝物與硫酸和葡萄糖醛酸結合。循環中所有代謝產物的活性均明顯弱於原形化合物，故它們對胰島素敏感性的作用其微。體外研究表明，羅格列酮主要經細胞色素P450同功酶CYP2C8代謝，很少部分經CYP2C9代謝。口服或靜脈給予[C]標記的馬來酸羅格列酮後，約64%從尿中排出，約23%從糞便中排出。[C]標記物的血漿半衰期為103-158小時。鹽酸二甲雙胍：正常人的單劑靜脈用藥研究表明：二甲雙胍以原形從尿中排出，不經過肝臟代謝（人體內未發現代謝產物），也不經膽汁分泌。腎臟清除率約比肌酐清除率高3倍，表明腎小管分泌是二甲雙胍消除的主要途徑。口服給藥後24小時內，被吸收的藥物中約90%經腎臟途徑消除，血漿消除半衰期約為6.2小時。血液中的消除半衰期約為17.6小時，提示紅細胞可能是二甲雙胍分布的房窒之一。
特殊人群
腎損害：在腎功能減退（根據肌酐清除率判斷）的患者中，二甲雙胍的血漿和血液半衰期均延長，腎臟清除率降低．與肌酐清除率的降低成比例（參見【注意事項】，及鹽酸二甲雙胍處方資料中“藥理毒理和藥代動力學”部分）。由於二甲雙胍禁用於腎損害患者，故本品也禁用於這類患者。肝損害：與健康受試者相比，伴有中、重度肝臟疾患（CP分級B/C級）的2型糖尿病患者服用羅格列酮後，未結合藥物的口服清除率明顯降低，由此導致血中未結合藥物的峰濃度（Cmax）和AUCo-inf分別增加了2和3倍，且消除半衰期亦延長2小時。
若2型糖尿病患者有活動性肝臟疾病的臨床表現或血清轉氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍）時，則不應服用本品（見【注意事項】】中的“肝臟反應”）。
尚未進行肝功能不全的患者的二甲雙胍藥代動力學研究。
老年人：群體藥代動力學分析(n=716＜65歲，n=331≥65歲)的結果表明：年齡對羅格列酮的藥代動力學沒有明顯影響。但是，鹽酸二甲雙胍在健康老年人中的藥代動力學對照研究的有限資料提示，與健康年輕人相比，老年人的二甲雙胍血漿總清除率降低，半衰期延長，Cmax升高。根據這些資料判斷，二甲雙胍藥代動力學隨年齡增長發生的變化主要與腎功能改變有關（見二甲雙胍處方資料中【藥理毒理】，【藥代動力學】）。因此，≥80歲的患者不宜用二甲雙胍治療，也不宜用本品治療，除非肌酐清除率測定結果表明患者的腎功能沒有減退（見【警告】和【用法用量】）。
性別
群體藥代動力學分析的結果表明，羅格列酮在女性中的平均口服清除率（n=405）約比同樣體重的男性(n=642)低6%。在羅格列酮和二甲雙胍聯合用藥的研究中，血糖療效未顯示性別差異。按不同性別分析（男=19，女=16），正常人和2型糖尿病患者（不同性別）的二甲雙胍藥代動力學參數均無明顯差別。同樣，2型糖尿病患者的臨床對照研究表明，鹽酸二甲雙胍在男性和女性中的抗高血糖效果亦相當。
種族
包括白人、黑人和其他種族人群在內的群體藥代動力學分析結果表明，種族對羅格列酮的藥代動力學參數沒有影響。沒有對二甲雙胍的藥代動力學參數的種族差別進行研究。鹽酸二甲雙胍在2型糖尿病患者中的對照研究表明，二甲雙胍對白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙人(n=24)的抗高血糖效果相當。
兒童
尚無羅格列酮和二甲雙胍在兒童中使用的藥代動力學資料。
分布
馬來酸羅格列酮：群體藥代動力學分析表明，羅格列酮的口服平均分布容積(Vss/F)(CV%)約為17.6(30%)升。約99.8%羅格列酮與血漿蛋白（主要是與白蛋白）結合。鹽酸二甲雙胍：單劑口服鹽酸二甲雙胍850mg後，二甲雙胍的平均表觀分布容積（V/F）為654±358L。二甲雙胍與血漿蛋白結合的量可忽略不計。二甲雙胍進入紅細胞的量很可能為時間函式。按常規的臨床用量和給藥方案，二甲雙胍在24-48小時內達到穩態血藥濃度，穩態血藥濃度一般＜1μg/mL。在臨床對照試驗中，即使使用最大劑量，二甲雙胍的最大血藥濃度也不超過5μg/mL。
代謝和排泄
馬來酸羅格列酮：羅格列酮可被完全代謝，無原形藥物從尿中排出。其主要代謝途徑為N-脫甲基化和羥化，而後代謝物與硫酸和葡萄糖醛酸結合。循環中所有代謝產物的活性均明顯弱於原形化合物，故它們對胰島素敏感性的作用其微。體外研究表明，羅格列酮主要經細胞色素P450同功酶CYP2C8代謝，很少部分經CYP2C9代謝。口服或靜脈給予[C]標記的馬來酸羅格列酮後，約64%從尿中排出，約23%從糞便中排出。[C]標記物的血漿半衰期為103-158小時。鹽酸二甲雙胍：正常人的單劑靜脈用藥研究表明：二甲雙胍以原形從尿中排出，不經過肝臟代謝（人體內未發現代謝產物），也不經膽汁分泌。腎臟清除率約比肌酐清除率高3倍，表明腎小管分泌是二甲雙胍消除的主要途徑。口服給藥後24小時內，被吸收的藥物中約90%經腎臟途徑消除，血漿消除半衰期約為6.2小時。血液中的消除半衰期約為17.6小時，提示紅細胞可能是二甲雙胍分布的房窒之一。
特殊人群
腎損害：在腎功能減退（根據肌酐清除率判斷）的患者中，二甲雙胍的血漿和血液半衰期均延長，腎臟清除率降低．與肌酐清除率的降低成比例（參見【注意事項】，及鹽酸二甲雙胍處方資料中“藥理毒理和藥代動力學”部分）。由於二甲雙胍禁用於腎損害患者，故本品也禁用於這類患者。肝損害：與健康受試者相比，伴有中、重度肝臟疾患（CP分級B/C級）的2型糖尿病患者服用羅格列酮後，未結合藥物的口服清除率明顯降低，由此導致血中未結合藥物的峰濃度（Cmax）和AUCo-inf分別增加了2和3倍，且消除半衰期亦延長2小時。
若2型糖尿病患者有活動性肝臟疾病的臨床表現或血清轉氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍）時，則不應服用本品（見【注意事項】】中的“肝臟反應”）。
尚未進行肝功能不全的患者的二甲雙胍藥代動力學研究。
老年人：群體藥代動力學分析(n=716＜65歲，n=331≥65歲)的結果表明：年齡對羅格列酮的藥代動力學沒有明顯影響。但是，鹽酸二甲雙胍在健康老年人中的藥代動力學對照研究的有限資料提示，與健康年輕人相比，老年人的二甲雙胍血漿總清除率降低，半衰期延長，Cmax升高。根據這些資料判斷，二甲雙胍藥代動力學隨年齡增長發生的變化主要與腎功能改變有關（見二甲雙胍處方資料中【藥理毒理】，【藥代動力學】）。因此，≥80歲的患者不宜用二甲雙胍治療，也不宜用本品治療，除非肌酐清除率測定結果表明患者的腎功能沒有減退（見【警告】和【用法用量】）。
性別
群體藥代動力學分析的結果表明，羅格列酮在女性中的平均口服清除率（n=405）約比同樣體重的男性(n=642)低6%。在羅格列酮和二甲雙胍聯合用藥的研究中，血糖療效未顯示性別差異。按不同性別分析（男=19，女=16），正常人和2型糖尿病患者（不同性別）的二甲雙胍藥代動力學參數均無明顯差別。同樣，2型糖尿病患者的臨床對照研究表明，鹽酸二甲雙胍在男性和女性中的抗高血糖效果亦相當。
種族
包括白人、黑人和其他種族人群在內的群體藥代動力學分析結果表明，種族對羅格列酮的藥代動力學參數沒有影響。沒有對二甲雙胍的藥代動力學參數的種族差別進行研究。鹽酸二甲雙胍在2型糖尿病患者中的對照研究表明，二甲雙胍對白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙人(n=24)的抗高血糖效果相當。
兒童
尚無羅格列酮和二甲雙胍在兒童中使用的藥代動力學資料。
貯藏
30℃以下密閉保存。
包裝
鋁塑泡罩包裝。14片/盒，28片/盒。
有效期
24個月。
執行標準
JX20070021
