奧氮平的製備方法

《奧氮平的製備方法》是江蘇豪森藥業股份有限公司於2011年8月31日申請的專利，該專利的申請號為201110254919X，公布號為CN102924470A，授權公布日為2013年2月13日，發明人是袁阜平、范建國。

《奧氮平的製備方法》所述奧氮平如式（I）所示，所述方法尤其是通過加入吸水劑、調整試劑濃度、改變甲醛濃度以降低雜質、提高收率的製備方法。

2016年12月7日，《奧氮平的製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。

基本介紹

• 中文名：奧氮平的製備方法
• 公布號：CN102924470A
• 授權日：2013年2月13日
• 申請號：201110254919X
• 申請日：2011年8月31日
• 申請人：江蘇豪森藥業股份有限公司
• 地址：江蘇省連雲港市開發區第十工業小區
• 發明人：袁阜平、范建國
• Int.Cl.：C07D495/04(2006.01)I
• 代理機構：北京戈程智慧財產權代理有限公司
• 代理人：程偉
• 類別：發明專利

專利背景

截至2011年8月，有許多抗精神病藥，噻吩並苯並二氮雜卓是其中的一類，該類化合物在英國專利1533235中公開，其具有下述通式。

在該類化合物中，已經發現其中一個化合物：2-甲基-10-（4-甲基-哌嗪基）-4H-噻吩並[2，3-b][1，5]苯並氮雜卓（式I），或它的酸加成鹽具有明顯的優點，

針對該化合物又單獨申請了專利（美國專利5,229,382），該化合物的通用名為奧氮平（Olanzapine）。另外，奧氮平有一篇製備方法的中國專利（ZL91103346.7），該方法與美國專利5,229,382方法相同，包括：

（a）使N-甲基哌嗪與式（IV）化合物反應

或（b）使式（V）化合物發生閉環反應

CN1420117A提供了一種用廉價的哌嗪代替N-甲基哌嗪與式（II）化合物反應，爾後經甲基化反應製備奧氮平的方法。該方法大大降低了生產成本、提高了產率。但是該方法仍存在以下缺陷：

1）製備式（III）的去甲基奧氮平的步驟中由於水分的影響，可能產生式（VI）所示雜質，該雜質在後面的反應步驟中不易除去，從而降低了目標產物的純度，影響到奧氮平作為藥用產品的質量。

該雜質在美國藥典USP32中作為奧氮平的典型雜質被提及。

2）由式（III）的去甲基奧氮平製備奧氮平的步驟中，去甲基奧氮平中的另一仲氮上會被甲基化得到式（VII）化合物或者被醯基化，且該雜質不易除去，降低了產物的純度，影響到奧氮平作為藥用產品的質量。

為了克服上述技術的不足之處，CN201110098521.1提供了一種經過改進的製備式（I）化合物的方法，該方法包括下述步驟：

a）將式（II）與哌嗪相混合，加入有機溶劑和吸水劑，加熱至回流反應，放冷，傾入到0～10℃飽和的碳酸氫鈉溶液中，析晶，經過濾、乾燥，得式（III）化合物；

b）將式（III）化合物與甲醛和80％～90％的甲酸相混合，於70-90℃攪拌反應，傾入到冰水中，經過濾、洗滌，得式（I）化合物的粗品。

CN201110098521.1提供的方法具有以下優點：

1）在製備去甲基奧氮平即式（III）的步驟中加入吸水劑從而避免或減少了式（VI）所示雜質的產生，提高了目標產物的純度和產率。

2）在由去甲基奧氮平製備奧氮平的步驟中，選用80％～90％、優選85％的甲酸，有效阻止或減少了去甲基奧氮平中另一仲氮上甲基化或者醯基化，從而提高了目標產物的純度和產率。

發明內容

專利目的

《奧氮平的製備方法》的目的在於提供了一種經過改進的製備式（I）化合物的方法。

技術方案

《奧氮平的製備方法》包括下述步驟：

a）將式（II）與哌嗪相混合，加入有機溶劑和吸水劑，加熱至回流反應，放冷，傾入到0～10℃飽和的碳酸氫鈉溶液中，析晶，經過濾、乾燥，得式（III）化合物；

b）將式（III）化合物與20％～25％甲醛和80％～90％的甲酸相混合，於70-90℃攪拌反應，傾入到冰水中，經過濾、洗滌，得式（I）化合物的粗品；

或者，進一步包括

根據需要，將式（I）化合物的粗品在乙醇和活性炭中回流，析晶，經過濾、乾燥，得式（I）化合物精品。

在《奧氮平的製備方法》一個具體實施方案中，步驟a）中所述的吸水劑選自氧化鈣、無水氯化鈣、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、硫酸鈣或鹼石灰，優選為氧化鈣。

在該發明另一個具體實施方案中，步驟a）中所述的有機溶劑為甲苯和二甲基亞碸。

在該發明另一個具體實施方案中，步驟a）中所述的回流反應進行20小時。

在該發明另一個具體實施方案中，步驟b）中所述的80％～90％的甲酸為85％的甲酸。

在該發明另一個具體實施方案中，步驟b）中於80℃攪拌下反應2小時。

在該發明另一個具體實施方案中，步驟b）中的甲醛濃度為23％。

改善效果

《奧氮平的製備方法》在CN201110098521.1的基礎上，意外地發現，使用20％～25％甲醛、尤其是23％的甲醛，可以顯著的提高奧氮平的產率。

技術領域

《奧氮平的製備方法》涉及式（I）所示的奧氮平的製備方法，尤其是通過加入吸水劑、調整試劑濃度、改變甲醛濃度以降低雜質、提高收率的製備方法。

權利要求

1.式（I）化合物的製備方法，該方法包括下述步驟：

a）將式（II）化合物與哌嗪相混合，加入有機溶劑和吸水劑，加熱至回流反應，將反應液傾入到0～10℃飽和的碳酸氫鈉溶液中得式（III）化合物；

b）將式（III）化合物與20％～25％甲醛和80％～90％的甲酸相混合，於70-90℃攪拌下反應得式（I）化合物；

2.根據權利要求1所述的式（I）化合物的製備方法，其特徵在於步驟a）中所述的吸水劑選自氧化鈣、無水氯化鈣、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、硫酸鈣或鹼石灰。

3.根據權利要求2所述的式（I）化合物的製備方法，其特徵在於步驟a）中所述的吸水劑為氧化鈣。

4.根據權利要求1所述的式（I）化合物的製備方法，其特徵在於步驟a）中所述的有機溶劑為甲苯和二甲基亞碸。

5.根據權利要求1所述的式（I）化合物的製備方法，其特徵在於步驟a）中所述的回流反應進行20小時。

6.根據權利要求1所述的式（I）化合物的製備方法，其特徵在於步驟b）中所述的80％～90％的甲酸為85％的甲酸。

7.根據權利要求1所述的式（I）化合物的製備方法，其特徵在於步驟b）中於80℃攪拌下反應2小時。

8.根據權利要求1～7任意一項所述的式（I）化合物的製備方法，其特徵在於步驟b）中的甲醛濃度為23％。

實施方式

實施例一

1、2-氨基-5甲基-3-噻吩甲腈的製備

在反應瓶中加入硫（21.8克，0.68摩爾）、丙醛（47.3克，0.81摩爾）和DMF（135毫升），於5～10℃滴加三乙胺（57.6摩爾，0.41摩爾），約30分鐘加畢，於18～20℃反應1小時，滴加丙二腈（45克，0.68摩爾）和DMF（90毫升）的混合液，約1小時加畢，繼續於15～20℃反應1小時，將反應液沖入冰水中，產生黃色沉澱，放置，過濾，用水洗滌，加壓乾燥得黃色固體（70克），收率74.6％，mp99～100℃。

2、2-（2-硝基苯基胺）-5甲基-3-噻吩甲腈的製備

在氫化鈉（14.4克，50％，0.3摩爾）、THF（50毫升）的溶液中，滴加2-氟硝基苯（28.2克，0.2摩爾）及2-氨基-5甲基-3-噻吩甲腈（27.6克，0.2摩爾）與THF（250毫升）的混合液，於25℃攪拌24小時，倒入碎冰中，用二氯甲烷（500毫升×3）提取，用2N鹽酸（100毫升），水（200毫升×2）洗滌，加入無水硫酸鎂乾燥，減壓回收溶劑，殘留物用乙醇重結晶得黃色晶體（35克），收率68％，mp99～101℃。

3、2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩並[2，3-b][1，5]苯二雜氮卓鹽酸鹽的製備

將2-（2-硝基苯基胺）-5甲基-3-噻吩甲腈（60克，0.23摩爾）和乙醇（600毫升）於50℃攪拌，於10分鐘內加入無水氯化亞二水物（170克，0.75摩爾）與6N鹽酸（500毫升）的混合液，回流1小時，減壓濃縮，放冷，析晶，過濾，用少量水洗滌，用丙酮少量洗至黃色，烘乾得黃色固體，收率82％。

4、奧氮平的製備

將2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩並[2，3-b][1，5]苯二雜氮卓鹽酸鹽（50克，0.19摩爾）、無水哌嗪（200克，2.3摩爾）、DMSO（250毫升）、甲苯（250毫升）投入反應瓶中，加熱至回流反應20小時，放冷至50℃，沖入1000毫升0～10℃飽和的碳酸氫鈉溶液中，放置，過濾，用水洗滌，乾燥，得黃色固體，將此固體投入1L反應瓶中，加入DMSO（500毫升），20％甲醛（19.7克，0.18摩爾），98％甲酸（8.4克，0.18摩爾），於80℃攪拌反應2小時，傾入冰水中，過濾、用水洗滌，乾燥，得奧氮平粗品（54.3克），收率92％。

5、精製

取奧氮平粗品（54.3克）、乙醇（500毫升）、活性炭（2.5克）置於反應瓶中，回流0.5小時，趁熱過濾，放冷，析晶，過濾，用乙醇洗滌，烘乾，得奧氮平黃色結晶（43.7克），收率94.5％。

奧氮平HNMR（CDCL₃）δ：2.30（s，3H，NCH₃），2.28（s，3H，CCH₃），2.45（m，2H，NCH₃CH₂），3.49（m，4H，NCH₃CH₂CH₂）.

式（VI）雜質HNMR（DMSO-d6）δ：2.2（s，3H，CH3），6.6（s，1H，CH），6.9（m，4H，Ar-H），7.6（s，1H，NH）。

實施例二

1、奧氮平的製備

將2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩並[2，3-b][1，5]苯二雜氮卓鹽酸鹽（50克，0.19摩爾，製備參照實施例一）、無水哌嗪（200克，2.3摩爾）、DMSO（250毫升）、甲苯（250毫升）、氧化鈣（2.5克）投入反應瓶中，加熱至回流反應20小時，放冷至50℃，沖入1000毫升0～10℃飽和的碳酸氫鈉溶液中，放置，過濾，用水洗滌，乾燥，得黃色固體，將此固體投入1L反應瓶中，加入DMSO（500毫升），23％甲醛（21.7克，0.18摩爾），98％甲酸（8.4克，0.18摩爾），於80℃攪拌反應2小時，傾入冰水中，過濾、用水洗滌，乾燥，得奧氮平粗品（56.4克），收率96％。

2、精製

取奧氮平粗品（56.4克）、乙醇（500毫升）、活性炭（2.5克）置於反應瓶中，回流0.5小時，趁熱過濾，放冷，析晶，過濾，用乙醇洗滌，烘乾，得奧氮平黃色結晶（45.2），收率96.2％。

奧氮平HNMR（CDCL₃）δ：2.30（s，3H，NCH₃），2.28（s，3H，CCH₃），2.45（m，2H，NCH₃CH₂），3.49（m，4H，NCH₃CH₂CH₂）。

實施例三

1、奧氮平的製備

將2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩並[2，3-b][1，5]苯二雜氮卓鹽酸鹽（50克，0.19摩爾，製備參照實施例一）、無水哌嗪（200克，2.3摩爾）、DMSO（250毫升）、甲苯（250毫升）、氧化鈣（2.5克）投入反應瓶中，加熱回流反應20小時，放冷至50℃，沖入1000毫升0～10℃飽和的碳酸氫鈉溶液中，放置，過濾，用水洗滌，乾燥，得黃色固體，將此固體投入1L反應瓶中，加入DMSO（500毫升），25％甲醛（14.6克，0.18摩爾），85％甲酸（9.7克，0.18摩爾），於80℃攪拌反應2小時，傾入冰水中，過濾、用水洗滌，乾燥，得奧氮平粗品（54.6克），收率92.8％。

2、精製

取奧氮平粗品（54.6克）、乙醇（500毫升）、活性炭（2.5克）置於反應瓶中，回流0.5小時，趁熱過濾，放冷，析晶，過濾，用乙醇洗滌，烘乾，得奧氮平黃色結晶（47.3克），收率94.6％。

奧氮平HNMR（CDCL₃）δ：2.30（s，3H，NCH₃），2.28（s，3H，CCH₃），2.45（m，2H，NCH₃CH₂），3.49（m，4H，NCH₃CH₂CH_2。）。

榮譽表彰

2016年12月7日，《奧氮平的製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。