套用斑馬魚模型研究Hdac8基因影響眼球發育的分子機制

《套用斑馬魚模型研究Hdac8基因影響眼球發育的分子機制》是依託浙江大學，由馮蕾擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：套用斑馬魚模型研究Hdac8基因影響眼球發育的分子機制
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：馮蕾
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

眼球發育異常導致視覺器官結構畸形，嚴重影響視功能，是兒童致盲的主要原因。組蛋白乙醯化酶Hdac8為黏連蛋白複合物的關鍵調控因子，以往研究顯示Hdac8基因是多發性先天發育異常，即德朗熱綜合症的重要致病基因，可導致眼球及多種器官發育異常，但未見其影響眼球發育的相關機制報導。我們前期對伴有眼部症狀的德朗熱綜合症患者外顯子組測序，鑑定了新的Hdac8突變位點；前期研究顯示斑馬魚Hdac8胺基酸序列與人高度同源，並通過原位雜交技術發現斑馬魚受精後24小時階段Hdac8基因在眼和後腦部分有強表達。因此，本項目擬以斑馬魚為模型，套用分子遺傳學研究方法，探索Hdac8基因在早期胚胎和眼球發育中的表達模式，鑑定Hdac8敲除或mRNA過表達後的眼部表型，尋找其下游靶基因和作用位點，從而深入研究Hdac8基因在眼球發育中的生理功能及其作用的可能分子機制，以期從新的角度和內容闡述眼球發育異常的遺傳與分子機制。

結題摘要

Hdac8基因是多發性先天發育異常，即德朗熱綜合症的重要致病基因，可導致眼球及多種器官發育異常，但其影響眼球發育的相關機制未明。我們前期對伴有眼部症狀的德朗熱綜合症患者外顯子組測序，鑑定了新的Hdac8突變位點。在此基礎上，本項目以斑馬魚模式動物為模型，解析了Hdac8基因在眼球發育過程中的時空表達模式、在眼球發育中的功能、及其影響眼球發育的分子細胞機制。研究結果表明，（1）Hdac8主要表達於外胚層神經組織。（2）Hdac8基因敲除導致眼球屈光異常，各類神經細胞比例異常。且Hdac8表達水平的平衡在各類器官發育中具有重要作用，野生型Hdac8過表達導致中胚層組織發育異常，突變型過表達導致外胚層組織發育異常。Hdac8敲除導致斑馬魚在15dpf左右死亡。（3）Hdac8致病的直接分子機制很可能並不局限於目前已報導的cohesin複合物去乙醯化，而是有新的重要的作用機制。本研究為該基因突變導致的眼球發育異常的治療方案探索提供了新的線索和理論依據。