萊特曼出生於印第安納州的印第安納波利斯。他的父親哈里·喬易·萊特曼（Harry Joe Letterman）是一個種花人，逝世於1974年，他的母親多蘿西（Dorothy）是一個教會秘書，也是他的脫口秀的定期出場人物。他有一個姐姐賈尼斯（Janice）和一個妹妹格雷琴（Gretchen）。萊特曼畢業於Broad Ripple中學和鮑爾州立大學(Ball State University），並於1969年獲得電信學學士學位。在鮑爾他曾是Sigma Chi 互助會成員。同樣是在鮑爾，萊特曼在學生電台WAGO-AM 570開始了他的廣播生涯。
萊特曼被給予了一個機會在NBC做自己的晨間秀《大衛·萊特曼秀》（The David Letterman Show），這個節目是個關鍵的成功，獲得了兩座格萊美獎盃和五次提名，最終卻因為收視率不佳而於1980年夏天經過短暫的播出後被取消。但是NBC保留了和萊特曼的和約，1982年，他的"深夜"(Late Night with David Letterman）登場了。
萊特曼的周間深夜節目因其機智和不可預測性很快就緊隨"今夜秀"迅速建立聲譽並有了一大批追隨者. 此節目明顯不同於其他軟性談話類競賽節目，作為採訪者萊特曼經常充滿諷刺和對立論調,因為這點許多名流曾明確表示他們很害怕出現在他的節目中. 萊特曼的好爭論的名聲是從他與諸如Cher,Madonna 和 Shirley MacLaine等舌戰時建立起來的.，"大衛深夜秀"(The Late Show with David Letterman，港譯大衛牙擦騷）專門採訪名人嘉賓。
“大衛牙擦騷”（Late Show with David Letterman）是美國哥倫比亞廣播公司（CBS）周一到周五晚上十一點至午夜的一檔聊天節目，香港亞視國際台（WORLD）購買著作權並在第二天相應時段播出，用廣東話“牙擦”（牙刷）命名，取“上床睡覺前的刷牙時間”的意思。主持人大衛·萊特曼用生動犀利的語言針砭時弊，在嬉笑怒罵中體現地道的娛樂精神，為娛樂類聊天節目樹立了標準。
“牙擦騷”有幾個招牌欄目：“前十名排行榜”（The Top 10 List），“愚蠢寵物花招”（Stupid Pet Tricks），“了解時事”（Knok Your Current Event）“哥倫比亞郵包”（Cbs Mailbag）。這些節目都是在日常生活中一些不起眼的事物里發現笑料，經過巧妙的編排點石成金，讓觀眾們耳目一新，笑出眼淚。
他的節目通常具有狡譎的，風格化的諷刺的固有特徵，例如"Stupid Pet Tricks","the Top 10 List"和每周五幽默的"letter-answering"環節. 其他令人難忘的時刻包括萊特曼拿著一個擴音器在"今日秀"(The Today Show）正在現場直播一次採訪時打岔; 宣布他沒有穿任何褲子；溜到當地電視台打斷新聞廣播及喜劇演員Andy Kaufman和幽默作家Harvey Pekar的無厘頭出場等. 在一次高調宣傳的露面時，Kaufman被職業摔跤手Jerry Lawler連推帶慫地按到了地上（Lawler和Kaufman的朋友Bob Zmuda事後透露是事先安排好的）. 萊特曼也會把曼哈頓作為他的NBC工作室，經常把喜劇小段的舞台搭在街上或者劇場周圍的小商鋪上.
萊特曼在NBC旗下呆了11年，當強尼·卡森1992年5月宣布他將退休時，一場曠日持久多方參與的關於誰將取代這個長期的"今夜秀"主持人位置的戰役爆發了。最後，NBC高層宣布卡森的的長期嘉賓主持傑伊·里諾（Jay Leno）接替卡森的位置。作為卡森的愛將曾經常性的對卡森的職業生涯起推動作用的萊特曼，據說非常痛苦失望和氣憤沒有被給予這個其聲稱被承諾了多年的位置。1993年，接受了卡森的建議，萊特曼轉投CBS旗下主持一檔新節目，"大衛深夜秀"(The Late Show with David Letterman）。1996年，HBO拍攝了一部基於Bill Carter的書的電視電影"深夜換"(The Late Shift），詳細介紹了萊特曼和里諾爭奪"今夜秀"主持人位置的糾葛。
萊特曼開設了他自己的公司環球短褲公司(Worldwide Pants Incorporated），出品他自己及其他人的節目，包括人人都愛雷蒙德(Everybody Loves Raymond），克雷格深深夜秀(The Late Late Show with Craig Ferguson）和幾個為Bonnie Hunt製作的叫好不叫座的短壽的電視短劇。
健康狀況
2000年1月，萊特曼經歷了五次心臟導管手術。在他康復過程中，朋友們幫助他主持了深夜秀，包括Drew Barrymore,Ray Romano,羅賓·威廉士(Robin Williams),Bill Murray,Kathie Lee Gifford,Regis Philbin,Charles Grodin,朱麗婭·羅伯茨(Julia Roberts),Bill Cosby,布魯斯·威利斯(Bruce Willis),Jerry Seinfeld等。在他2月21日回到節目時萊特曼帶來了所有給他做手術的醫生，包括醫生O。Wayne Isom和內科大夫Louis J. Aronne等，二者後來經常露面。在這個情緒非比尋常的節目中，萊特曼對醫生們感激得幾近流淚。這個片段獲得了艾美獎提名。
2005年初，有訊息指出退休的"今夜秀"之王強尼卡森一直關注著時事和深夜電視節目一直到去世。他也偶爾給萊特曼發些笑話用在他的獨口中，援引CBS資深副總裁Peter Lassally（以前曾為他們兩個的製作人）的話，"強尼被一腳踢開了。"Lassally也聲稱卡森一直相信萊特曼，而不是里諾可以做他的"正宗接班人"。萊特曼也經常用一些卡森的商標式板塊，包括 "Carnac the Magnificent"(保羅沙佛作為Carnac）和"Stump the Band"。
George Miller （55次出場，加上四段"岀自吾室"(From My Room）錄像片斷） Richard Lewis （52次出場） Jay Leno （40） Robert Klein （37） Jeff Altman （36） Billy Crystal （35） Jerry Seinfeld （34）
1985年，萊特曼在他的母校設立了萊特曼電信學獎學金，用以給電信學系的學生經濟援助，基於其創造性，而不是高分數--很過分，學生必須打C或者比平均分低。萊特曼一直通過他的美國禮貌和培養基金會（American Foundation for Courtesy and Grooming）不斷地給鮑爾（Ball State）和其他組織捐助。
