《多肽自組裝的多尺度分子模擬研究（四）》是依託復旦大學，由韋廣紅擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：多肽自組裝的多尺度分子模擬研究（四）
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：韋廣紅
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
分子自組裝是指組裝基元間通過非共價鍵或弱鍵相互作用自發地形成具有特定形態和結構的組裝體的過程。自組裝現象在生物體系中普遍存在，如：蛋白質/多肽和DNA可以分別通過胺基酸殘基間和核苷酸鹼基間的相互作用形成高度有序的組裝體。多肽是一個很好的組裝基元且具有良好的生物相容性，通過合理調控其胺基酸序列及外界環境，可使其組裝為結構與功能不同的組裝體。然而，由於多肽組裝過程的複雜性，其自組裝微觀機制尚不清楚。該項目主要採用多尺度分子模擬方法，即把粗粒化和全原子分子動力學模擬相結合，同時採用抽樣效率高的副本交換分子動力學方法，研究多肽濃度、溶液pH值、溶劑效應、及其胺基酸序列對芳香環多肽、表面活性劑多肽、和澱粉樣多肽三種不同多肽的組裝體結構、組裝自由能面、和組裝過程的影響。並通過分析多肽-多肽間和多肽-溶劑間的靜電、范德華、疏水、氫鍵、和pi-pi堆積相互作用在組裝過程中的作用，揭示多肽自組裝本質和規律。
結題摘要
多肽納米組裝體因其在納米醫學和納米技術方面的廣泛套用及其跟澱粉樣變性病之間的密切關係而備受關注。然而，由於自組裝過程的複雜性，多肽自組裝微觀機制以及組裝體結構的原子細節尚不清楚。本項目通過採用粗粒化和全原子結合的常規分子動力學模擬以及增強採樣的副本交換分子動力學模擬方法，主要研究了芳香環多肽（FF、FFF和KFFE）、表面活性劑多肽（A3K、A6K、A9K、V6K and A6D）和澱粉樣多肽（KLVFFAE、KLVFFAK、人胰島澱粉樣多肽的hIAPP11-25片段和tau蛋白的K18/K19 constructs）三種不同類型的多肽/蛋白在不同環境下的自組裝。此外，我們還對苯丙氨酸短肽FF和FFF的共組裝進行了嘗試性探索。主要研究結果如下：1、 芳香環短肽FF形成濃度依賴的空心納米管和納米囊結構，而FFF形成與濃度無關的實心納米棒和納米球結構。二者組裝體結構的不同主要是由於它們的主鏈與側鏈相互作用競爭程度的不同導致的。該工作首次從分子水平闡明了FF和FFF自組裝的微觀機制。FF和FFF的共組裝研究表明，除了空心的納米管和納米囊結構以及實心的納米棒和納米球結構，二者還能共組裝為形狀和拓撲不同於常規納米結構的輪胎結構，且組裝體結構受FFF質量百分比所調控。掃描電鏡實驗驗證了輪胎結構的存在。該研究表明，可以通過改變FFF的質量比來調控FF的自組裝，從而實現可控自組裝。2、表面活性劑多肽A6K和V6K呈現出不同的自組裝傾向性、自組裝動力學和組裝體結構。肽鏈間相互作用分析表明，A6K和V6K肽鏈間的不同的疏水、氫鍵和靜電相互作用的細微平衡導致了二者組裝體結構和組裝動力學不同。這些研究結果有助於更好地在原子-分子層面理解疏水側鏈的不同對表面活性劑多肽自組裝的影響。3、澱粉樣蛋白K18和K19的澱粉樣自組裝對溫度具有明顯的依賴性。疏水和靜電相互作用對溫度依賴的K18和K19纖維穩定性起了主導作用。4、提出了Aβ原纖維核誘導Tau蛋白病理性自組裝的交叉成核新機制。部分模擬結果得到了實驗驗證。研究結果對新型生物納米材料的設計和蛋白質澱粉樣變性病相關藥物的開發提供了理論基礎。相關研究結果在Biomacromolecules、PNAS、J Phys Chem Lett、JACS和Chem Commun等國際學術期刊發表，共發表SCI論文18篇。
