多環芳香烴受體介導的肺癌EGFR-TKIs耐藥新機制實驗研究

《多環芳香烴受體介導的肺癌EGFR-TKIs耐藥新機制實驗研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由張艱擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：多環芳香烴受體介導的肺癌EGFR-TKIs耐藥新機制實驗研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張艱
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

項目摘要

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是肺癌個體化治療的里程碑，但耐藥難題極大的限制其臨床療效，除了EGFR T790M突變和Met基因擴增等已知機制，仍有一部分耐藥病例機制不明。最新研究提示腫瘤細胞可以攝取色氨酸代謝為犬尿氨酸，後者是多環芳香烴受體（AhR）高親和力內源性配體。我們的研究發現T790M突變的H1975細胞高表達色氨酸代謝酶和AhR，藥物或shRNA抑制AhR信號可以逆轉H1975細胞EGFR-TKIs耐藥性。我們還發現無T790M突變或Met基因擴增的肺癌細胞過表達AhR後出現耐藥表型，提示AhR可能是引起EGFR-TKIs耐藥的獨立因素。本課題將深入研究AhR導致EGFR-TKIs耐藥的分子機制，利用可誘導轉基因小鼠、AhR基因敲除小鼠和肺癌患者耐藥標本全面評估AhR新靶點逆轉耐藥的作用，為最終克服EGFR-TKIs耐藥提供理論和實驗基礎。

結題摘要

多環芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor, AhR）是一個受配體活化的胞內受體，在過去的近40年裡人們一直以為AhR信號通路活化後轉錄激活下游代謝酶，其全部功能由轉錄因子活性介導；近些年研究發現AhR還有一些生物學功能不依賴其轉錄活性，且AhR調控細胞增殖、分化、凋亡、周期轉化等新功能與代謝酶表達無關。AhR在多種實體瘤組織和細胞系中過度表達，回顧性研究提示AhR表達水平與腫瘤惡性程度正相關。課題組前期研究發現AhR蛋白在TKIs耐藥的患者標本中表達亦增加，但其意義並不清楚。本文揭示了AhR蛋白負向調控NSCLC TKIs敏感性的作用，提出活化的AhR作為銜接蛋白（adaptor protein）招募Src和Jak2兩種激酶，形成的Jak2-AhR-Src複合物可以繞過EGFR旁路活化下游PI3K/Akt和MEK/Erk信號通路導致TKIs耐藥；在高表達內源性AhR蛋白的耐藥細胞用藥物或shRNA抑制AhR可以逆轉TKIs耐藥性，而在敏感細胞過表達AhR則導致TKIs耐藥性；此外，AhR與Src和Jak2蛋白相互作用不依賴其轉錄因子活性，活化的AhR瞬時轉位到近膜側，攜帶胞漿內Src蛋白與Jak2結合，促使Jak2磷酸化Src，Jak2 TKIs和Src TKIs可以阻斷AhR蛋白介導的激酶旁路。本研究發現AhR蛋白招募激酶的新功能，闡明了TKIs耐藥患者AhR表達增加的意義及其導致耐藥的分子機制，為克服EGFR TKIs耐藥提供新的思路。