《多功能蛋白聚糖1在COPD肺彈性纖維喪失中的作用》是依託復旦大學，由張靜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：多功能蛋白聚糖1在COPD肺彈性纖維喪失中的作用
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張靜
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成為我國最大的疾病負擔之一，現有療法不能有效逆轉疾病進程，因此迫切需要新的切入點。COPD的組織病理學特徵之一是彈性纖維喪失。近年來的研究提示COPD中彈性纖維形成的主要問題並非以往認為的彈性蛋白原合成不足，而是彈性蛋白原在細胞外不能有效組裝成有功能的彈性蛋白，我們在COPD肺成纖維細胞的研究也進一步證實了這一理論，但是其中的機制還未見報導。多功能蛋白聚糖1（Vercican1）是細胞外基質中的重要成分，我們在前期工作中首次發現在COPD的肺成纖維細胞中V1 mRNA顯著上調，其水平和肺功能呈負相關。本課題擬分離培養肺成纖維細胞以研究COPD時V1的分布及其和彈性蛋白原組裝的關係，並在細胞系和大鼠模型中研究小干擾RNA特異性抑制V1內源性表達能否安全有效地改善菸草造成的彈性纖維喪失，從而明確V1在COPD彈性纖維喪失中的作用，為COPD的治療提供新思路。
結題摘要
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）已成為我國最大的疾病負擔之一，肺氣腫是COPD的主要組織學特徵,然而，現有治療方法並不能逆轉已經發生的肺組織形態改變，因此迫切需要新的切入點。近年來的研究提示COPD中彈性纖維形成的主要問題並非以往認為的彈性蛋白原合成不足，而是彈性蛋白原在細胞外不能有效組裝成有功能的彈性蛋白。多功能蛋白聚糖1（Versican 1，V1）是一種大分子硫酸軟骨素（chondroitin sulfate, CS）蛋白多糖，本項目旨在研究V1在COPD肺氣腫彈性纖維缺失中的作用及其機制。首先，我們建立了研究中需要用到的細胞和動物模型，包括COPD原代人肺成纖維細胞株及正常對照細胞株平台、CCL-210人肺成纖維細胞系的菸草所致彈性纖維沉積減少的體外模型、吸菸肺氣腫大鼠模型。其次， V1合成分布的研究提示COPD肺成纖維細胞和對照組相比V1的mRNA和蛋白水平均顯著升高，在輕度COPD患者升高無顯著性差異，而在中重度患者更為明顯。V1的上調和肺功能呈負相關。大鼠菸草肺氣腫模型得到了相似結果，而且V1的上調和彈性纖維缺失相關。在CCL-210細胞模型中研究發現V1的上調直接參與了彈性蛋白沉積障礙，套用siRNA特異性抑制內源性V1可改善被菸草抑制的彈性蛋白沉積，但並不影響彈性蛋白的合成和分泌。在COPD人肺成纖維細胞以及CCL-210菸草刺激模型中的進一步研究提示V1抑制彈性纖維沉積的其機制和CS側鏈有關。此外，COPD原代人肺成纖維細胞IL-6 、IL-8上調，並伴隨V1合成分泌的增加；同時，IL-6、IL-8直接介導了LPS所致的成纖維細胞增殖功能障礙和修復能力減弱。這說明肺成纖維細胞在COPD肺部炎症微環境中發揮著獨特作用，而這種炎症反應又對成纖維細胞的修復功能產生影響，提示成纖維細胞炎症微環境和損傷修復功能之間存在聯繫。綜上所述，本研究證實COPD原代人肺成纖維細胞修復能力減弱，V1能夠部分阻斷COPD彈性蛋白原組裝障礙，其作用機制和CS側鏈有關。此外，V1的上調和IL-6、IL-8等炎症因子上調同步，而後者對人肺成纖維細胞增殖能力有直接抑制作用。V1及其異構體的調控，以及V1參與局部炎症反應的機制值得進一步研究。
