《外源性胍丁胺生理反應種屬差異的機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由廖沙擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：外源性胍丁胺生理反應種屬差異的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：廖沙
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
胍丁胺(agmatine)被認為是咪唑啉受體的內源性配體，具有多種生理功能。申請單位發現其具有抗抑鬱的藥理作用，在考慮將其開發成新型抗抑鬱藥的過程中，發現外源性胍丁胺在不同種屬實驗動物中存在顯著的生理效應差異。闡明這種種屬差異的機制，有利於更加全面了解胍丁胺及其相關受體的生理功能。本申請擬全面考察：(1)胍丁胺相關受體I1R和α2R在不同種屬中的分布，親和力和所介導的生理效應的差異；(2)胍丁胺在不同種屬動物體內的PK/TK、口服吸收、組織分布（包括中樞和外周分布）以及代謝轉化過程的差異。進而明確(1)機體對胍丁胺的處置與生理功能的關係；(2)I1R和α2R在介導胍丁胺生理效應中的作用。研究將闡明胍丁胺生理反應種屬差異的機制，為認識人體內的胍丁胺與IR和α2R的關係提供重要參考。
結題摘要
胍丁胺(agmatine，AGM)被認為是咪唑啉受體的內源性配體，其廣泛存在於動植物體內且具有多種生理功能。我們前期的研究發現其在大鼠和比格犬體內引起的生理效應具有顯著差異。因此本研究擬從藥代/毒代和靶受體分布的角度闡明產生這一差異的原因。 受體分布研究提示IRAS在大鼠和比格犬體內分布無差異；藥代實驗證明藥效劑量下（大鼠20-160mg/kg，比格犬7-60mg/kg）AGM 在大鼠和比格犬體內的動力學性質無差異；TK和分布研究發現①比格犬口服致死劑量顯著低於大鼠，②靜滴致死時，大鼠和比格犬血中濃度顯著高於腦 (大鼠血漿1.5mg/ml vs 腦區4.3-6.2 μg/ml，比格犬血漿37μg/ml vs 腦區0.2-8.6 μg/ml)，③大鼠死亡時，各腦區中濃度無顯著差異，比格犬腦區中垂體濃度是其餘腦區的10倍以上(比格犬垂體8.6 μg/ml vs 其它腦區0.2-0.7 μg/ml)；體外研究顯示AGM①在兩種屬血漿、肝微粒體中的穩定性無差異，②在兩種屬血漿中的蛋白結合率無差異。 以上結果提示，外源性AGM引起大鼠和比格犬毒性差異的原因可能與其在這兩種屬動物腦區中的分布特點有關的。
