塞曲司特

塞曲司特是TXA2受體拮抗劑，可用於支氣管哮喘及咳嗽、多痰等症狀地治療.本品為新型的、強效的、口服有效的且長時作用的血栓烷A2(TXA2)拮抗劑，口服後表現出強效的TXA2受體拮抗活性和抗哮喘活性.對TXA2/PGH2受體的拮抗作用表現出立體特異性，臨床用於治療哮喘病和過敏性鼻炎血小板聚集增加的病人，其治療效果尤佳。

基本介紹

• 中文名：塞曲司特
• 外文名：Seratrodast
• CAS號：112665-43-7
• 分子式：C22H26O4
• 分子量：354.43900

化合物簡介

基本信息

中文名稱：塞曲司特

中文別名：(±)-G-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧-1,4-環己二烯-1-基)苯庚酸；7-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸；西拉達司;

英文名稱：Seratrodast

英文別名：7-phenyl-7-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)heptanoic acid

CAS號：112665-43-7

分子式：C₂₂H₂₆O₄

結構式：

分子量：354.43900

精確質量：354.18300

PSA：71.44000

LogP：4.61000

物化性質

外觀與性狀：淡橙色固體

密度：1.14 g/cm

熔點：118-120°C

沸點：522.3ºC at 760 mmHg

閃點：283.8ºC

折射率：1.584

蒸汽壓：0.002mmHg at 25°C

安全信息

包裝等級：III

危險類別：6.1

海關編碼：29309070

危險品運輸編碼：3336

WGK Germany：3

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：S26; S24/25

RTECS號：TZ2585500

危險品標誌：Xi

生產方法

2,3,5-三甲基氫醌和7-羥基苯庚酸溶於甲苯，加入D-樟腦-10-磺酸，在70℃下攪拌20h反應液濃縮後，剩餘物用10%三氯化鐵水溶液氧化。經處理後，再層析得到產物。1.6-氯甲醯基-己酸乙酯的製備在反應瓶中加入6-(乙氧羰基己酸)120g(0.64mol)(該化合物根據文獻合成，bp144~148C/666.61Pa)、二氯甲烷200ml，攪拌溶解，於環境溫度下往該混合物中加入氯化亞碸92.0ml(1.28mol)，混合物升溫到50℃，在此溫度下攪拌2h後，減壓蒸除溶劑，剩餘物減壓蒸餾，收集bp90~91C/39.9966Pa)餾分，得無色液體129g，收率98%，直接用於下步反應。2.7-苯庚酸乙酯-7-酮的製備在反應瓶中加入苯71ml(0.80mol)和無水三氯化鋁53.2(0.20mol)，攪拌懸浮，並降溫至5C，攪拌下滴加6-氯甲醯基-己酸乙酯41.3g(0.2mol)，40min滴加完，將混合物升溫至90C，攪拌反應2h。冷卻至室溫，反應混合物傾入到碎冰400g/濃鹽酸40ml中攪拌20min後，用乙酸乙酯500ml分3次提取，分出有機層用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮蒸除溶劑得油狀物46.5g。在反應瓶加入上述油狀物46.5g和乙醇200ml，攪拌溶解，往該溶液再加入濃硫酸2ml，將混合物加熱至80C回流2h。冷卻，加入碳酸氫鈉水溶液中和，減壓濃縮回收乙醇。加入乙酸乙酯400ml提取，分出有機層，飽和鹽水，洗滌，乾燥，蒸發溶劑後得油狀物7-苯庚酸乙酯-7-酮可直接用於下一步反應。3.7-羥基-7-苯庚酸乙酯的製備在反應瓶中加入油狀物7-苯庚酸乙酯-7-酮一批量，再加入甲醇300ml，攪拌溶解，冷卻至0C後，在10min內分批加入NaBH。
4.5g(0.12mol).在其同樣的條件下繼續攪拌30min.加入丙酮13ml和甲醇，終止反應。減壓下濃縮回收甲醇,往剩餘物中加入乙酸乙酯400ml和水300ml，分出乙酸乙酯層，鹽水洗，乾燥，濃縮，得7-羥基-7-苯庚酸乙酯的油狀物，可用於下一步反應。
4. 7-羥基-7-苯庚酸的製備在反應瓶中加入7-羥基-7-苯庚酸乙酯油狀物一批量，再加入THF(四氫呋喃)200ml和2.5mol/L氫氧化鈉水溶液200ml的混合液，將該反應混合物於70C攪拌回流3h。冷卻後加入異丙醚(IPE)200ml和飽和食鹽水200ml，分出水層，水層用IPE65ml洗滌，用4mol/L鹽酸酸化至pH3，乙酸乙酯500ml分3次提取，合併提取液，依次用水、鹽水洗，乾燥，濃縮(減壓下)得4. 7-羥基-7-苯庚酸油狀物42.2g，收率95%。

塞曲司特的合成在反應瓶中加入三甲基氫醌28.9g(190mmol)、4. 7-羥基-7-苯庚酸42.2g(190mmol)和甲苯570ml，在60C下20min內滴加三氟化硼乙醚配合物8.1g(57mmol)，加畢，在相同的條件下攪拌2h.然後減壓濃縮至乾，將剩餘物用THF300ml溶解，再加入1.5mol/LFeCl3溶液300ml(在室溫下進行)，混合物繼續攪拌30min.減壓濃縮，剩餘物用乙酸乙酯500ml提取，提取液用鹽水洗，乾燥，將乙酸乙酯層通過矽膠(色譜用)100g過濾，再用乙酸乙酯300ml洗矽膠，合併乙酸乙酯液，減壓濃縮至乾，剩餘物用乙醇重結晶，得到塞曲司特的橙黃色結晶49.0g，收率73%，回收母液中的塞曲司特可得8.4g，總共得57.4g，則收率為85.3%,mp128~129oC。

合成路線

如圖：

相關塞曲司特藥品信息概況

適應證

用於治療輕、中度支氣管哮喘。

禁忌證

1.對塞曲司特過敏者。

2.孕婦。

注意事項

1.慎用 肝臟功能損害者。

2.藥物對兒童的影響 兒童用藥安全性和有效性尚未明確。

3.藥物對妊娠的影響 尚無孕婦用藥安全性資料，故孕婦禁用。

4.藥物對哺乳的影響 尚不明確塞曲司特是否可經人乳汁排泄，哺乳婦女如必須服藥，應停止哺乳。

5.用藥前後及用藥時應當檢查或監測肝功能不全患者用藥應定期監測肝臟功能。

6.塞曲司特應在晚飯後服用。

7.塞曲司特不可用於急性哮喘發作。

8.激素依賴性患者服用塞曲司特，應逐漸減少激素用量，不可突然停用。

9.如用藥後發生過敏反應及肝功能損害的不良反應，須停藥；如出現哮喘大發作，必須給予甾體激素或支氣管擴張劑。

不良反應

1.心血管系統少數患者（>0.1%，<5%）可有心悸。

2.中樞神經系統少數患者可有倦怠、嗜睡、頭痛、頭暈等。

3.代謝/內分泌系統少數患者可有浮腫。

4.肝臟 極少數患者（<0.1%）可有肝功能障礙（伴黃疸、ALT、AST升高），亦有急性肝炎的報導。

5.胃腸道少數患者可有口渴、食慾缺乏、噁心、嘔吐，胃部不適、腹痛、腹瀉及便秘等。

6.血液少數患者可有鼻出血、皮下出血、貧血、嗜酸粒細胞增多。

7.過敏反應 少數患者可有過敏症狀（表現為皮疹、搔癢等）。

用法用量

1.成人口服給藥一次80mg，一日1次。

2.老年人劑量從低劑量（一日40mg）開始使用，並觀察其症狀。

藥物的相互作用

1.體外實驗發現阿司匹林可使塞曲司特的游離型藥物濃度升高26%。

2.與導致溶血性貧血的藥物（非那西丁等解熱消炎鎮痛藥、頭孢類抗生素等）合用，可導致溶血性貧血的發生率增加，故合用時應仔細觀察患者症狀，一旦發生溶血傾向應立即停藥並給予適當治療。

劑型

塞曲司特片40mg。貯法：室溫、遮光，密閉保存。

藥理作用

塞曲司特為長效血栓素A2受體拮抗劑，具有抑制多種化學遞質（血栓素A2，白三烯D4，血小板活化因子）引起的血管收縮，並有抑制因吸入抗原而誘發的速髮型和遲髮型過敏反應。塞曲司特不能立刻緩解已發作的哮喘，而是通過消除哮喘各種症狀，降低氣道高反應性，減少痰量，降低痰液粘度，增強氣道纖毛的清除能力，從而有效地抑制哮喘的產生和發展。

藥代動力學

塞曲司特口服後以藥物原形迅速吸收，健康成年男子口服80mg，2～3h達到血藥濃度峰值，藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）為22.96（μg·h）/ml（用藥15d後），7d可達穩態血藥濃度，且藥物濃度隨用量增加而相應升高，食物幾乎不影響其生物利用度。血漿蛋白結合率大於99%，平均表觀分布容積為33L。塞曲司特通過肝臟代謝為5-甲基羥基塞曲司特及4-羥基塞曲司特，經腎臟排泄（排泄率為9%～15%），消除半衰期為17.5～36h。與健康成年人相比，老年患者AUC及半衰期增加（或延長）了1.5～2倍，達峰時間亦滯後。連續用藥，未見藥物蓄積。