《基於Her2與功能性抗體Herceptin晶體結構設計新型全人抗體》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由呂明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於Her2與功能性抗體Herceptin晶體結構設計新型全人抗體
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：呂明
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
人源抗體的製備主要有抗體庫技術、轉基因動物等。這些技術極大地推動了抗體工程的發展，但正是這些技術相關的專利保護嚴重製約了我國抗體技術的發展和套用。本課題研究擬基於ErbB2與其功能抗體Herceptin相互作用的晶體結構，確定其精確的功能表位；結合初步建立的計算機輔助新型分子設計的技術方案，在對抗原-抗體複合物立體結構的計算機模擬及相互作用動態模式合理評價的基礎上，設計並獲得新型全人抗體分子，通過體內外實驗驗證其生物學活性；為人源抗體製備開闢新的研究思路。
結題摘要
單克隆抗體技術、抗體人源化技術、人源抗體技術等抗體製備技術的不斷發展和成熟極大地推動了抗體藥物的發展；但是，這些技術都是藉助生物學實驗獲得抗體藥物。隨著計算機輔助分析、分子模擬等技術的發展和成熟，藉助計算生物學開展抗體分子設計成為可能。前期工作中，課題組開展基於抗原/抗體相互作用模式進行抗體人源化以及抗體分子體外進化取得成功。在本課題資助下，課題組在國內外率先嘗試藉助計算機輔助設計手段建立“基於抗原/抗體相互作用模式從頭設計全人抗體分子技術”並獲得成功： （1）建立了基於抗原-抗體相互作用立體結構信息設計抗體類分子的新方法； （2）藉助同源模建、分子對接以及計算機輔助分析技術，理論預測並藉助生物學實驗證實HER2靶向抗體2C4以及Herceptin分別識別的表位為235/236/245/255/297、560/561/562/565殘基構成的空間表位。 （3）藉助基於抗原-抗體相互作用立體結構信息設計抗體類分子的新方法，採用從頭設計的方式，動態模擬抗體識別HER2動態模式，設計獲得功能性多肽HSTC79以及全人抗體HF。 （4）利用建立的體內外實驗模型對功能性多肽HSTC79以及全人抗體HF的生物學功能進行驗證。HSTC79可以特異性識別靶抗原HER2、抑制HER2陽性細胞增殖、介導腫瘤細胞凋亡凋亡。抗體HF具有與Herceptin類似的體內外抑瘤活性。基於以上研究成果，發表文章2篇，其中SCI收錄1篇、核心期刊1篇；另有1篇SCI論文投稿中。獲得國家發明專利1項。基於本課題取得的階段性成果，創新抗體HF以其製備方法新穎、藥學顯著等優點成為乳腺癌等HER2陽性實體瘤治療候選藥物，獲得“十二五”新藥創製重大專項資助：乳腺癌靶向治療新型抗體研製（2013ZX09103003-006，2013.1-2015.12）。
