基於鉑(IV)配合物的靶向或多靶點抗腫瘤前藥研究

《基於鉑(IV)配合物的靶向或多靶點抗腫瘤前藥研究》是依託東南大學，由苟少華擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：基於鉑(IV)配合物的靶向或多靶點抗腫瘤前藥研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：苟少華
• 依託單位：東南大學

中文摘要

將作用於生物素受體、酪蛋白激酶2、環氧合酶-2靶點的藥物單元------生物素、CX-4945 (Silmitasertib)和吲哚美辛, 分別引入到順鉑或奧沙利鉑為基元的Pt(IV)八面體結構軸向中，製備具有多功能藥理作用的新型抗腫瘤Pt(IV)前藥，一是考察其靶向抗腫瘤作用或多靶點抗腫瘤的協同作用，二是研究其克服順鉑耐藥的性能，三是探討代表性化合物的抗腫瘤作用機制；同時，利用具有自主智慧財產權的Pt(II)候選藥物DN604(卡鉑衍生物)和DN603(奧沙利鉑衍生物)，開展上述工作。通過比較相同藥物單元和不同Pt(II)基元結合、不同藥物單元和相同Pt(II)基元結合所得的Pt(IV)配合物的綜合抗癌性質，探索代表性化合物的成藥前景。

結題摘要

為了提高順鉑類藥物的抗腫瘤活性、降低毒性，特別是克服腫瘤對順鉑的耐藥，研究人員近十多年來選擇了化學性質較為穩定、動力學相對惰性，以順鉑為基元的六配位的鉑(IV)配合物作為研究對象，通過在軸向引進靶向或作用於不同靶點的藥物單元，藉助鉑(II)和引入的藥物單元靶向或協同抗腫瘤作用，以期克服順鉑耐藥。本項目在此研究領域開展了下述幾方面的工作：1. 具有靶向功能的Pt(IV)配合物研究: 基於蛋白激酶靶點、細胞表面受體和腫瘤微環境開展了具有靶向功能的Pt(IV)配合物研究，主要涉及靶向CK2激酶、靶向腫瘤缺氧、靶向生物素受體、靶向雌激素受體、骨靶向和干擾RAS-RAF信號通路等靶點的Pt(IV)配合物的設計、合成、體內外抗腫瘤活性與作用機制及克服順鉑耐藥性能。2. 具有多功能的Pt(IV)配合物研究: 結合已知微管抑制劑或已知藥物（如抗炎藥物吲哚美辛，抗腫瘤藥物漢黃芩素、苯丁酸氮介、氯尼達明、組蛋白去乙醯化酶抑制劑和谷胱甘肽轉移酶抑制劑），開展了具有多功能的抗腫瘤Pt(IV)配合物的設計、合成、體內外抗腫瘤活性及其作用機制研究。3. 具有靶向-診斷-治療“三合一”功能的Pt(IV)配合物研究: 設計合成了包含有雄激素受體結合配體、香豆素衍生物和順鉑片段的“三合一”雜合體，具有靶向診斷治療的特性；此外，還設計合成了含有NQO1靶向的Pt(IV)配合物和醌丙酸單元的三種雜化化合物，具有更好的抗腫瘤作用和克服耐藥的能力。4. 具有免疫功能的Pt(IV)配合物研究: 選擇了兩種具有免疫調節作用的色氨酸2,3-雙加氧酶抑制劑，通過將其引入到Pt(IV)配合物結構中，合成了多個具有免疫調節功能的抗腫瘤鉑化合物，研究了它們的抗腫瘤生物活性及免疫應答性能。整個項目設計合成了10餘個系列總數超過80個的Pt(IV)配合物，深入研究了它們抗腫瘤作用，探討了它們的作用機制和克服耐藥作用，為獲得高效低毒且能夠克服順鉑耐藥的鉑候選藥物打下了基礎。項目研究成果在J. Med. Chem., Chem. Commun., Cancer Lett., Inorg. Chem., Eur. J. Med. Chem., Bioconjugate Chem., Biochem. Pharamcology等刊物上發表論文25篇，申請發明專利3項，其中1項專利已授權。