《基於量化計算的抗癌藥物紫杉醇類似物分子設計研究》是依託天津醫科大學，由張美玲擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：基於量化計算的抗癌藥物紫杉醇類似物分子設計研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張美玲
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
本課題選擇抗癌藥物紫杉醇類似物作為研究對象，擬採用計算耗費較少的CDOCK程式確定紫杉醇類似物的構型勢能面、用從頭算等方法研究其穩定構型的理化性質、採用Onsager、CPCM等溶劑化模型以及Combined Discrete/SCRF方法研究其溶劑化效應，尋找改善其水溶性的突破口；運用量子化學、分子力學、統計分析以及比較分子場分析方法分析紫杉醇類似物的三維定量構效關係（QSAR），建立具有較好預測能力的構效關係模型；採用Insight II/Affinity探討紫杉醇類似物與受體分子的對接機理，採用量子化學方法計算紫杉醇類似物與受體間結合的最優對接口袋構象的結合能，研究紫杉醇類似物與受體間的疏水作用和氫鍵作用，通過構象分析建立紫杉醇類似物與受體的結合作用模型；為設計抗癌效果顯著、毒性低、水溶性好的新型紫杉醇類抗癌藥物提供理論指導，實現縮短紫杉醇類似物研發周期，降低研發成本的研究目標。
結題摘要
本課題選擇抗癌藥物紫杉醇類似物作為研究對象，用半經驗和從頭算方法精確計算了紫杉醇類似物的構型勢能面、溫度分布、零點振動能、紅外光譜性質、電荷分布、偶極矩、旋轉常數等理化性質，用準確度較高的TD CAM-B3LYP/6-311+G(2df,p)方法預測了紫杉醇類似物的紫外吸收光譜，理論計算的光譜性質與已有的實驗結果吻合的很好。用溶劑化模型SCRF/CPCM計算了紫杉醇類似物的溶劑化效應，結果驗證了紫杉醇的疏水性，並通過用親水性基團替代，改善了紫杉醇類似物的水溶性；運用量子化學、分子力學、統計分析以及比較分子場分析方法分析紫杉醇類似物的三維定量構效關係（QSAR），建立了具有較好預測能力的構效關係模型；並利用分子對接軟體將活性較高的31種紫杉醇類似物分子與β-微管蛋白進行對接，預測了不同紫杉醇類似物分子與β-微管蛋白的對接機理並計算了相應的分子結合能，對分子結合能與不同紫杉醇類似物分子抑制微管解聚能力之間的關係進行了評價。根據分子對接結果確定了與紫杉醇分子活性相關的重要胺基酸及關鍵基團，並推測出Leu217及Ser277是與紫杉醇分子活性相關的重要胺基酸，通過改造紫杉醇類似物分子中與這兩個胺基酸距離較近的基團，通過增強紫杉醇分子結構末端兩個苯環的極性，能提高紫杉醇類似物分子抑制微管解聚的活性。該課題已經初步形成了藥物設計的系統研究，在已經建立的多種紫杉醇類似物的結構性質資料庫的基礎上，通過構效關係研究和對接機理研究，已經初步設計出了兩種抗癌效果顯著、毒性低、水溶性好的新型紫杉醇類抗癌藥物，結果正在進行進一步的驗證和分析。該課題在理論上縮短了紫杉醇類似物研發周期，相比實驗，降低了研發成本，為藥物設計研究在理論上指明了方向。
