《系列紫杉醇-靶向多肽偶合物的設計及化學合成研究》是依託山東大學，由劉兆鵬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：系列紫杉醇-靶向多肽偶合物的設計及化學合成研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉兆鵬
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
將高效化學抗癌藥物紫杉醇與對腫瘤細胞特殊受體具有高親和性的三種靶向多肽分別通過化學鍵定點連線，合成三組不同類型、共九種紫杉醇-靶向多肽偶合物，包括紫杉醇與靶向多肽的N-端氨基相連、與多肽中賴氨酸側鏈氨基相連、以及同時與N-端及賴氨酸側鏈氨基相連而形成的偶合物，並對產物的連線位點及化學結構進行鑑定。項目綜合套用固相多肽合成技術、特殊多肽偶連試劑及選擇性有機反應，創建高效可靠的方法以合成目標產物。前期研究結果證實，紫杉醇-靶向多肽偶合物可顯著增強對腫瘤細胞的選擇性，在保持抗癌活性的同時，有效克復紫杉醇本身缺乏細胞選擇性、毒副作用強、生物利用度低及水溶性極差導致製劑困難等弱點。項目所設計合成的九種紫杉醇-靶向多肽偶合物中，有八種是擁有自主智慧財產權、具有全新化學結構的化合物，它們在後續開展的新型高效低毒分子靶向抗癌藥物研發中具有重要價值。項目的設計理念、創建的方法及技術可運用於創新抗癌藥物的研發。
結題摘要
生長抑素受體（STTR）及其亞型是腫瘤細胞的特殊受體之一。奧曲肽具有更強的STTR親和能力和穩定性。因此，本研究利用奧曲肽及其類似物對腫瘤細胞的靶向性，將高效化學抗癌藥物紫杉醇（PTX）通過化學鍵連線，合成紫杉醇-靶向多肽複合物，研究腫瘤的靶向治療，提高紫杉醇的生物利用度，降低其不良反應。本課題的研究內容如下：（1）利用酪氨酸側鏈的酚羥基，將其連線在固相樹脂上，使酪氨酸的C-端和N-端都能裸露，建立了基於N-端與C-端分別進行衍生的固相肽合成新方法，拓寬了固相肽合成的適用範圍，可用於靶向多肽Tyr3-奧曲肽和維瑞肽的合成；（2）以丁二醯基作為連線臂，將紫杉醇與Lys5側鏈氨基用烯丙甲酯基（Alloc）保護的三種靶向肽縮合，在中性條件下，用Pd(PPh3)4/dimedone組合脫去Alloc保護基，製備了第一組紫杉醇-靶向多肽複合物：PTX-1-奧曲肽、PTX-1-Tyr3-奧曲肽和PTX-1-維瑞肽；（3）利用N端Fmoc保護的靶向多肽Lys側鏈的氨基與PTX-Su-OH縮合，用30%嗎啉脫去Fmoc，HPLC純化，製備了第二組PTX-5-靶向多肽偶合物：PTX-5-奧曲肽、PTX-5-Tyr3-奧曲肽和PTX-5-維瑞肽；（4）利用靶向多肽N端氨基和Lys側鏈的氨基與PTX-Su-OH縮合，經 HPLC純化，製備了第三組(PTX)2-靶向多肽偶合物：(PTX)2-奧曲肽、(PTX)2-Tyr3-奧曲肽和(PTX)2-維瑞肽；（5）基於前期研究結果，重點探評價了第三組紫杉醇-靶向多肽偶合物對宮頸癌Hela細胞、乳腺癌MCF-7細胞、肺癌A549細胞和淋巴瘤白血病K562細胞的生長抑制作用，發現三種紫杉醇-靶向多肽偶合物均對腫瘤細胞的生長具有強抑制作用，(PTX)2-維瑞肽的活性低於紫杉醇，而(PTX)2-奧曲肽和(PTX)2-Tyr3-奧曲肽對四種腫瘤細胞的抑制活性與紫杉醇相當；（6）體內抗腫瘤活性結果表明，腹腔注射給藥後，(PTX)2-Tyr3-奧曲肽可顯著抑制黑色素瘤的生長，活性與紫杉醇相當。藥代動力學研究顯示，（PTX）2-Tyr3-奧曲肽的平均滯留時間MRT比紫杉醇大幅延長，而清除率CLz顯著下降，AUC值也顯著高於紫杉醇組。因此，(PTX)2-Tyr3-奧曲肽能夠改善紫杉醇的藥代動力學參數，可以解決紫杉醇半衰期短等問題，為今後的研究奠定了基礎。
