《基於腫瘤幹細胞標誌物APN/CD13為靶標的抗癌先導物的發現》是依託山東大學，由徐文方擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於腫瘤幹細胞標誌物APN/CD13為靶標的抗癌先導物的發現
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：徐文方
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤幹細胞的存在被認為是引起腫瘤復發和轉移的重要原因之一。研究證明APN/CD13是肝癌幹細胞的生物標誌物，在肝癌的復發和轉移中發揮著重要作用。本課題藉助多學科交叉的優勢，利用分子動力學模擬，獲得人源APN與其抑制劑探針分子結合位點更精確的結構信息。再根據hAPN與其抑制劑Bestatin晶體結構揭示的三維結合模式，進行合理藥物設計、定向合成，構建具有結構多樣性的小分子化合物庫，然後進行分子水平抑酶活性篩選和細胞、動物水平的抗癌活性評價。通過獲得三維定量構效關係和高活性化合物與酶的共結晶複合物培養及結構解析，指導下一輪的分子設計和結構最佳化。經過幾輪篩選後，期望能發現活性良好的抗腫瘤先導化合物，為研究開發具有自主智慧財產權的抗癌藥物奠定基礎。
結題摘要
氨肽酶N（APN，又稱CD13，EC 3.4.11.2）是一類Zn2+依賴的II型跨膜蛋白酶，廣泛分布於不同的組織細胞中。CD13是一個外肽酶（ectoenzyme），它能夠水解多肽或者寡肽，是與腫瘤的侵襲轉移、新生血管生成、鎮痛和免疫調節等多方面相關的靶點。現代研究表明，CD13是一種人肝癌幹細胞表面生物標誌物，而腫瘤幹細胞的存在與惡性腫瘤極易復發、轉移和耐藥的特性密切相關。因此，CD13抑制劑對癌症的治療具有很大的套用前景。世界上第一個上市的CD13抑制劑是作為免疫調節劑套用的烏苯美司（Ubenimex），它在臨床上被用於白血病和惡性實體腫瘤手術和放化療後的輔助治療，能夠顯著提升惡性腫瘤患者手術和放化療後的生存率。另外，實驗證明Ubenimex與傳統的細胞毒類藥物五氟尿嘧啶（5-FU）、環磷醯胺、阿黴素等聯合用藥可顯著提高抑瘤效果，逆轉腫瘤細胞的耐藥。因此，本研究論文主要基於協同前藥（mutual prodrug）的設計原理設計、合成了全新骨架的Ubenimex與5-FU及Ubenimex與吉西他濱的協同前藥，並對其進行了系統的結構改造最佳化，最終得到了體內外抗腫瘤活性較好的候選化合物12a（BC-02）。同時這一設計思想對於以減毒增效為目的的傳統細胞毒類化療藥物的二次開發具有特殊的意義和價值。
