《基於基因組學和代謝組學的硫嘌呤類藥物個體化給藥》是依託中山大學，由黃民擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於基因組學和代謝組學的硫嘌呤類藥物個體化給藥
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黃民
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
硫嘌呤類藥物(AZA/6MP)是炎性腸病（IBD）經典維持藥物，然而治療窗窄和藥動學/藥效學個體差異大困擾著臨床用藥。本課題組前期數據表明，AZA/6MP代謝酶HPRT活性、TPMT、MRP4多態性及6TGN代謝產物濃度與其藥動學和藥效學有一定相關性，但無法全部解釋此類藥物藥動學和不良反應個體差異原因，這提示需要更廣泛基因組學篩查以及藥物與內源代謝組分析。因此，本研究擬在前期工作基礎上，利用高通量質譜基因分型技術，對AZA/6MP藥動學和藥效學相關的代謝酶、轉運體及核受體遺傳多態性，進行更全面基因篩查。同時，利用代謝組學技術分析IBD患者服藥後有效組與復發組、不良反應組與耐受組的差異性內源代謝譜，找出具有臨床意義的生物標誌物，最終結合相關基因的差異性SNP建立AZA/6MP劑量預測方程並通過臨床套用進行驗證，從而指導其個體化用藥。
結題摘要
硫嘌呤類藥物(AZA/6MP)是炎性腸病(IBD)經典維持治療藥物，但其治療窗窄和個體差異大困擾著臨床用藥。本課題組前期數據表明，AZA/6MP代謝酶TPMT、轉運體MRP4多態性及6TGN代謝產物濃度與其藥動學和藥效學有一定相關性，但無法全部解釋此類藥物藥動學和不良反應個體差異。本研究在前期工作基礎上，利用高通量質譜基因分型技術，對AZA/6MP藥物相關的代謝酶、轉運體以及DNA錯配修復通路相關基因遺傳多態性，進行更全面篩查。同時，本研究利用代謝組學方法拓展考察紅細胞中硫嘌呤三種代謝產物TGTP/TGDP/TGMP以及全血DNA中DNA-TG濃度與藥物反應關係，尋找出具有臨床意義的生物標誌物，為指導其個體化用藥提供依據。研究首次在中國人群發現NUDT15 R139C與硫嘌呤藥物所致白細胞減少症存在顯著相關性，並通過隨機對照試驗證明基於NUDT15 R139C基因型指導的個體給藥劑量方案相比傳統給藥方案能顯著的降低硫嘌呤藥物不良反應發生率,同時不影響該類藥物治療效果。目前，該基因型檢測已被納入《炎症性腸病診斷與治療的共識意見》。此外，本研究率先發現IBD患者DNA-TG濃度與硫嘌呤藥物所致不良反應存在顯著相關性，基於DNA-TG危險濃度閾值333.8 fmol/ug DNA預測硫嘌呤所致白細胞減少症敏感性高達90.6%，特異性為59.1%，該結果提示對於中國IBD患者DNA-TG比6TGN更適合作為預測該類不良反應的生物標誌物；基於 NUDT15 rs186364861，MOCOS rs73430958，AOX1 rs12993144，NEIL2 rs809206 的多重線性回歸模型可解釋27.8%的DNA-TG藥動學差異，表明該模型能夠較有效的預測DNA-TG的濃度，並對白細胞減少症的發生有一定的預測作用。
