基於單分子方法解析IgM與C1q及MBL動態相互作用的物理基礎

《基於單分子方法解析IgM與C1q及MBL動態相互作用的物理基礎》是依託上海交通大學，由邵志峰擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：基於單分子方法解析IgM與C1q及MBL動態相互作用的物理基礎
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：邵志峰
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

免疫球蛋白M（IgM）是多種自身免疫疾病（如：心肌梗死和中風過程中的缺血再灌注(I/R)損傷和系統性紅斑狼瘡（SLE））中的重要因素之一。補體系統的激活是這類嚴重疾病的重要原因之一。IgM/MBL和IgM/C1q的相互作用是I/R和SLE致病的關鍵步驟，但對其分子機制卻知之甚少，嚴重阻礙了有效藥物或治療方法的發展。我們實驗室結合單分子成像與分子模擬技術，已成功構建了人源IgM的原子結構模型。以此為基礎，我們在本項目中進一步套用分子動力學模擬，結合單分子結構分析（FM-AFM，FRET）與單分子力譜測量，系統研究IgM與C1q及IgM與MBL相互作用的結構基礎，構建不同條件下的自由能景觀（free energy landscape）。通過對這些重要分子組合的物理機制進行全面解析，建立完整的與核心胺基酸殘基相關聯的分子模型，並在此基礎上探索調控這些相互作用的可能性，為未來開發相關藥物做出貢獻。

結題摘要

本項目的總體目標為通過理論模擬與單分子等實驗手段研究免疫球蛋白M（IgM）多聚體與補體分子C1q的相互作用。針對上述目標，本項目:（1）首先通過多種條件下的分子動力學（MD）模擬計算，最佳化完善了IgM以及C1q的結構模型；（2）通過發展抗原多肽-IgM結合的實驗體系，套用生物膜層干涉等技術，解析了IgM多聚體與抗原結合、以及與C1q結合位點相互作用過程中的構象動力學變化，建立了其自由能景觀描述；（3）在此基礎上發展研究IgM與其結合蛋白作用的分子動力學計算方法，並套用自主研製的低溫原子力顯微鏡等獨特的實驗手段初步建立了IgM與C1q相互作用的結構模型。為進一步研究IgM與C1q相互作用，探索免疫激活經典途徑的關鍵步驟奠定了分子結構基礎，也為系統性紅斑狼瘡（SLE）等（IgM與C1q相互作用）相關疾病發病機制的探索與治療提供了技術手段。