《基因拷貝數變異在自身免疫性甲狀腺疾病發病中的作用》是依託復旦大學，由張進安擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基因拷貝數變異在自身免疫性甲狀腺疾病發病中的作用
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張進安
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
遺傳因素對自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）易感性的貢獻達80%。我們及國內外前期研究發現CTLA4、Tg等基因的單核苷酸多態性（SNP）是AITD的易感因素。但是這些發現解釋不了這類多基因遺傳病的全部，且不同研究尚得出了不同結論。基因拷貝數變異（CNV）是近年來發現的一種新的遺傳標記，通過調控基因的表達參與疾病的發生。近年來，第二代基因測序（next-generation sequencing，NGS）基因晶片等高通量技術開闢了複雜疾病遺傳學研究的新紀元。NGS具有高準確度、速度快、低成本的特點。本課題擬通過目標區域捕獲（基因晶片）技術在AITD核心家系中篩選易感基因的CNV，再利用NGS技術驗證這些CNV區域，在更大的人群中驗證AITD相關CNV區域，進而通過後續生物學功能實驗驗證這些CNV對基因表達的調控，以期進一步揭示AITD的遺傳學發病機制。
結題摘要
基因拷貝數變異（CNV）是近年來發現的一種新的遺傳標記，通過調控基因的表達參與疾病的發生。遺傳因素在自身免疫性甲狀腺疾病的發病中起到重要作用。但目前為止，其發病機制尚不明確。本課題擬通過基因晶片技術在自身免疫性甲狀腺疾病患者中篩選易感基因的CNV，再利用二代測序技術驗證這些CNV 區域，在更大的人群中驗證AITD 相關CNV 區域，進而通過後續生物學功能實驗驗證這些CNV對基因表達的調控，以期進一步揭示AITD的遺傳學發病機制。 實驗證實：（1）與正常對照相比，GD患者外周血中共檢測到拷貝數差異表達的CNV基因41個，包括拷貝數擴增基因20個，其中常染色體上的拷貝數擴增基因3個（KIAA0125, ADAM6, MFHAS1）和X染色體上的拷貝數擴增基因17個（IL3RA, SLC25A6, ASMTL, DHRSX, HDHD1,DMD, NROB1, IL1RAPL1, FGF13, FAM70A, MID2,BRWD3, ACSL4, SLC6A14, SLC25A43, ZNF280C, ASMTL-AS），以及拷貝數缺失基因21個，包括常染色體上的拷貝數缺失基因10個（OR4P4, OR4S2, OR4C6, HEATR4, ACOT1, ANKRD36, UGT2B17, UGT2B15, TRY6, PRSS2）和X染色體上的拷貝數缺失基因11個（ASMTL, NLGN4X, DMD, RP2, IL1RAPL1, PCDH11X, KIAA2022, VAMP7, GPC3, ZDHHC9, ASMTL-AS）。初步建立了系統的、特異的GD疾病差異CNV表達譜。 （2）擴大樣本量驗證GD相關CNV，結果顯示CFH、CFHR1、KIAA0125、UGT2B15、UGT2B17基因拷貝數(GCN)與GD無相關性。與對照組相比，GD患者中TRY6和CCL3L1的CNV分布無明顯差異 (P > 0.05)。 （ 3）發現DNA甲基轉移酶、IKZF3、TNFSF4和IL-22等多個基因的多態性與AITD發病存在相關性。 因此，我們的研究結果顯示CNV與GD發病不相關。但GD患者外周血CNV表達譜的建立，對於我們全面理解GD發病機理提供了數量龐大的理論依據。另外發現多個基因的多態性與AITD發病相關，對揭示AITD的發病機制提供了新的視角。
