2015年11月30日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准百時美施貴寶和艾伯維公司研發的埃羅妥珠單抗（elotuzumab）上市，用於與地塞米松、來那度胺聯合治療復發或難治性的多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）。埃羅妥珠單抗是首個治療多發性骨髓瘤的免疫刺激單抗藥物，同時也是繼強生公司單抗藥物達雷妥木單抗（daratumumab）之後，FDA批准治療多發性骨髓瘤的第二個腫瘤免疫療法藥物。商品名為Empliciti。給藥方式為靜脈注射。
成分及用法用量,作用機制,藥動學,臨床研究,不良反應,特殊人群使用,
成分及用法用量
EmplicitiTM 為白色或類白色凍乾粉末 ， 活性成分為埃羅妥珠單抗 ， 有 300 mg 和400 mg 兩種規格， 與來那度胺和地塞米松的推薦劑量用法如下： EmplicitiTM 推薦劑量為 10 mg · kg，28 d 為一個治療周期 ， 第一周期中每周第 1 日（即第 1、 8、 15、 22 日） 靜脈注射 （靜注） 1次，其後每個周期中每 2 周的第 1 日 （即第 1、 15 日）靜注 1 次。 EmplicitiTM 靜注當日給藥前 3 ~ 24 h 予地塞米松 28 mg 口服， 治療第二周期起每周期第8、 22 日予地塞米松 40 mg 口服。 每治療周期中第1 日起予來那度胺 25 mg 口服， 共 21 d。 EmplicitiTM靜注當日給藥前 45 ~ 90 min 內預防給藥： 地塞米松 8 mg 靜注； 苯海拉明 25 ~ 50 mg 口服或靜注，或其他等效的組胺 H1 受體抑制劑 ； 雷尼替 丁50 mg 靜注， 或其他等效的組胺 H2 受體抑制劑；對乙醯氨基酚 650 ~ 1 000 mg 口服。
作用機制
靶向信號淋巴細胞激活分子家族成員7（SLAMF7， 也稱為 CS1、 CD2 subset- 1、 CRACC、CD319） 是一種細胞表面糖蛋白， 在骨髓瘤細胞中表達水平高， 參與調節骨髓瘤細胞與骨髓基質細胞的相互黏附作用 。 埃羅妥珠單抗是一種SLAMF7 單克隆抗體， 具有雙重作用機制。 （1） 直接激活途徑： 經 SLAMF7 通路， 直接作用於漿細胞表面高表達的糖蛋白 SLAMF7， 可抑制細胞間的黏附作用， 從而減弱基質細胞對骨髓瘤細胞的生長刺激作用， 通過自然殺傷細胞直接激活免疫系統 。 （ 2） 抗體依賴性細胞毒作用 （ antibodydependent cell- mediated cytotoxic， ADCC）： 埃羅妥珠單抗能夠靶向結合 MM 細胞表面的SLAMF7，將這些惡性細胞進行標記， 通過抗體依賴性作用提高自然殺傷細胞殺傷惡性細胞的活性。
藥動學
埃羅妥珠單抗在體內的代謝過程具有非線性藥動學特徵， 埃羅妥珠單抗推薦劑量為 10 mg·kg， 與來那度胺和地塞米松聯合給藥的穩態谷濃度 （變異係數， CV%） 為 194 μg·mL （52%）。當埃羅妥珠單抗的劑量從 0.5 mg·kg 增加到20 mg·kg （即 2 倍推薦 劑量 ） 時 ， 其清除率從17.5 mL·d ·kg （ 21.2% ） 降至 5.8 mL·d ·kg （31%）。 根據群體藥動學模型， 埃羅妥珠單抗與來那度胺和地塞米松聯合用藥後， 其最大穩態濃度的 97%將在 82.4 d 後清除。 已進行的臨床試驗提示 ， 患者的齡 （37 ~ 88 歲 ）、 性 別 、 種族 、乳酸脫氫酶 （LDH） 值、 白蛋白濃度、 輕至重度腎功能不全 [肌酐清除率 （CLcr） 15 ~ 89 mL·min]、有或無血液透析的終末期腎臟疾病 （CLcr < 15 mL·min） 以及輕度肝損害對埃羅妥珠單抗的藥動學參數均無顯著影響。 埃羅妥珠單抗的在中重度肝損害患者中的藥動學尚未進行研究。 埃羅妥珠單抗的清除率隨體重增加， 因此可根據體重調整劑量。
臨床研究
埃羅妥珠單抗的一項多中心 、 開放 、劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗， 選取 35 例復發/難治性 MM 患者， 每兩周靜脈輸注埃羅妥珠單抗一次，共 8 周 ， 劑量分別為 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10 和20 mg·kg。 該試驗中埃羅妥珠單抗的最大劑量為20 mg·kg， 未發現最大耐受劑量。 另一項Ⅰ期臨床試驗研究埃羅妥珠單抗與來那度胺和低劑量地塞米松聯用的耐受性， 結果表明三藥聯用患者耐受性良好 ， 在使用來那度胺最大劑量 20 mg·kg時患 者未出現劑量依賴性毒性 （ dose - limitingtoxicities， DLTs）。
2010 年進行的一項埃羅妥珠單抗Ⅱ期臨床試驗招募了 73 例年齡大於 18 歲的難治性 MM 患者， 按照周期給藥的方法考察與來那度胺 （25 mg）和地塞米松 （40 mg） 合用時埃羅妥珠單抗的最佳劑量 （10 mg·kg 或 20 mg·kg）， 結果表明埃羅妥珠單抗 10 mg·kg 較 20 mg·kg 治療效果更佳 ，且不良反應發生率無顯著差異。
EmplicitiTM 的獲批是基於隨機 、 開放 Ⅲ 期ELOQUENT- 2 研究的數據。 研究結果顯示， 與來那度胺 + 低劑量地塞米松聯合療法 （Ld） 相比，埃羅妥珠單抗 + 來那度 胺 + 地塞米松聯合療法（E- Ld） 可顯著延長復發/難治性 MM 患者的無進展生存期 （progression free survival， PFS） ， 中位PFS 為 14.9 個月 vs. 19.4 個月 （P < 0.001）， 疾病進展或死亡風險顯著降低 30%。 隨訪 2 年以上的數據顯示， E- Ld 組一年無進展生存率為 68% （Ld組為 57%）、 二年無進展生存率為 41% （Ld 組為27%）。 此外 ， 與 Ld 組相比 ， E- Ld 組總緩解率（ overall response rate， ORR） 顯著提高 （ 79% vs.66%， P < 0.001）。
不良反應
埃羅妥珠單抗治療期間最常見的不良反應有以下五種。 （1） 淋巴細胞減少： 來那度胺和地塞米松治療期間 3 ~ 4 級淋巴細胞減少的發生率為 49%， 而埃羅妥珠單抗與來那度胺和地塞米松合用治療期間發生率為 77%。 （2） 輸液反應 ：輸液反應是單克隆抗體藥物常見的不良反應。 埃羅妥珠單抗與來那度胺和地塞米松合用治療 MM期間， 約 10%的患者出現輸液反應， 3 級輸液反應發生率為 1%， 其餘均在 3 級以下。 主要症狀表現為發熱、 寒顫和高血壓， 少見心動過緩和低血壓。 治療中， 5%的患者在埃羅妥珠單抗輸液期間（平均 25 min） 由於輸液反應而中斷治療， 其中約70%發生在首次輸注埃羅妥珠 單抗時。 （3） 感染： 一項隨機試驗納入 MM 患者 635 例， 接受埃羅妥珠單抗、 來那度胺和地塞米松 （E- Ld） 治療的 318 例患者發生感染的機率為 81.4%， 其中3 ~ 4 級感染髮生率為 28%， 而接受來那度胺和地塞米松 （Ld） 治療的 317 例患者發生感染的機率為 74.4%， 其中 3 ~ 4 級感染率為 24.3%。 發生致命感染的機率 E- Ld 組為 2.5 %， Ld 組為 2.2%。（ 4） 二次原發性惡性腫瘤 （ second primary malignancies， SPM）： LONIAL 等的研究中 E- Ld組侵襲性 SPM 發生率為 9.1%， 而 Ld 組為 5.7%。E- Ld 組和 Ld 組血液腫瘤發生的機率相同 （均為1.6%）， 實體瘤發生率分別為 3.5%和 2.2%， 皮膚腫瘤發生率分別為 4.4%和 2.8%， 提示在埃羅妥珠單抗用藥過程中需密切監測 SPM 的發生 和發展 。（5） 肝毒性： LONIAL 等的研究中， E- Ld 組和Ld 組發生肝毒性 [AST 或 ALT ≥ 3 倍正常值上限（ULN）， TBIL ≥ 2ULN， ALP ≥ 2ULN] 的機率分別為 2.5%和 0.6%。
特殊人群使用
目前尚無孕婦、 哺乳期婦女、 兒童使用埃羅妥珠單抗的安全性研究， 但由於本藥是 與來那度胺和地塞米松聯合套用於 MM 患者 ，故應參考其他兩藥在特殊人群使用的注意 事項 。來那度胺有人體致畸性， 動物實驗顯示地塞米松有致畸作用， 故妊娠期間請勿使用。
