地紅黴素

地紅黴素其化學式為[9S(R)]-9-脫氧-11-脫氧-9,11-[亞氨[2-(2-甲氧基乙氧基)亞乙基]氧]紅黴素，從乙醇-水結晶，熔點186～189℃(分解)。pKa9.0(66%二甲基氟化物水溶液)。臨床上地紅黴素屬於大環內酯類抗生素，為紅霉胺的前體藥物，與其它新大環內酯類抗生素相比，具有以下特點：（1）抗菌作用：地紅黴素除保留對G+細菌的抗菌作用外，對多種G-細菌、厭氧菌及其他病原體，如支原體、衣原體及螺旋體仍有較強的抗菌作用。地紅黴素對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、黏膜炎莫拉菌、幽門螺桿菌、淋病奈瑟氏球菌、肺炎桿菌、嗜血流感桿菌、產氣英膜梭菌、瘡疤丙酸桿菌抗菌作用均較紅黴素強或與之相當

基本介紹

• 中文名：地紅黴素
• 外文名：dirithromycin
• CAS號：62013-04-1
• 分子式：C42H78N2O14
• 分子量：835.07400

化合物簡介

基本信息

中文名稱：地紅黴素

中文別名：[9S(R)]-9-脫氧-11-脫氧-9,11-[亞氨[2-(2-甲氧基乙氧基)亞乙基]氧]紅黴素;布大卡因;[9S]-9-去氧-11-脫氧-9,11-[亞氨[2-(2-甲氧基乙氧基)亞乙基]氧]紅黴素;[9S(R)]-9-脫氧-11-脫氧-9,11-[亞胺基[2-(2-甲氧基乙氧基)乙叉基]氧基]紅黴素;

英文名稱：dirithromycin

英文別名：Dirithomycin;Noriclan;ASE 136;Antibiotic AS-E 136;Dirythromycin;Dynabac;4,16-Dioxa-14-azabicyclo[11.3.1]heptadecan-5-one;Valodin;Dirithromycin;

CAS號：62013-04-1

分子式：C₄₂H₇₈N₂O₁₄

結構式：

分子量：835.07400

精確質量：834.54500

PSA：196.33000

LogP：2.53050

物化性質

外觀與性狀：晶體

密度：1.19 g/cm³

熔點：185 - 189ºC

沸點：871.8ºC at 760 mmHg

閃點：481ºC

折射率：1.533

安全信息

海關編碼：29419000

WGK Germany：3

危險類別碼：R42/43

安全說明：S36

危險品標誌：Xn

分子結構數據

1、 摩爾折射率：217.28

2、 摩爾體積（cm/mol）：691.6

3、 等張比容（90.2K）：1854.8

4、 表面張力（dyne/cm）：51.7

5、 極化率（10-24cm3）：86.13

生產方法

（水合肼、1,1-二乙氧基乙烷、1,4-二氧六環、二甲醇縮甲醛）任意一個原料和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛，在乙醇中於室溫下攪拌24h；或者和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛的甲縮醛或乙縮醛，在二氧六環-水中，Dowex 50W存在下，在室溫下攪拌6h，均可得到地紅黴素。

用途

屬大環內酯類半合成抗生素。

藥理作用

地紅黴素具有類似於紅黴素的抗菌譜。對衣原體、支原體有強大的抑制作用，對大多數革蘭陽性桿菌，地紅黴素的活性低於紅黴素2～4倍。對百日咳桿菌，地紅黴素的活性強於紅黴素4倍。地紅黴素的體外抗葡萄球菌活性相似於或小於紅黴素。地紅黴素在小於或等於0.03～0.12μg/ml時就能抑制化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌。B族鏈球菌在相同的濃度時也被抑制。肺炎鏈球菌和李斯德菌屬在0.12μg/ml和0.5μg/ml時分別受到抑制。抗生黴素的A族鏈球菌、李斯德菌和腸球菌對地紅黴素也有抗藥性。對紅黴素敏感和抗藥的葡萄球菌MIC90是0.5μg/ml和8μ/ml。地紅黴素並不抑制需氧革蘭陽性菌。一般來講，地紅黴素活性比紅黴素大2～4倍。地紅黴素對葡萄球菌和鏈球菌的活性不因人血清的加入而降低。本類大環內酯類藥在pH值為8.0比pH值為6.0時活性大1～4倍。地紅黴素對金黃色葡萄球菌有抑菌性而且對流感嗜血桿菌有緩慢的殺菌作用。地紅黴素對腸球菌和多數耐甲氧西西林金黃色葡萄球菌耐藥，與其他大環內酯類藥物有密切的交叉耐藥關係。

毒理研究

遺傳毒性：

標準組合的遺傳毒性試驗結果表明，本品未見致突變作用。

生殖毒性：

大鼠和家兔分別給予本品的劑量達臨床最大推薦劑量21倍和4倍(以體表面積計)時，對動物的生育力和胎兒均無損害。CD-1小鼠給藥劑量達1000mg/Kg(以體表面積計，為人用最大推薦劑量的8倍)，出現胎兒體重降低，骨化不全、發育延遲。大鼠在交配前2周、整個交配期和整個妊娠期給予本品劑量達1000mg/Kg時，也可見骨化程度的降低。目前尚無在孕婦上進行充分和嚴格對照的研究，所以孕婦的使用，應權衡利弊後再決定。

尚不清楚本品是否經人乳分泌，但是本品可分泌於嚙齒類動物的母乳中，而且其它大環內酯類的抗生素也可在人乳中分泌，因此哺乳期的婦女應慎用。

致癌性：

尚無動物終身給予本品對致癌潛在性的研究結果。

藥代動力學

口服吸收迅速。絕對生物利用度約10%。每天口服地紅黴素250mg，於第1天和第10天，達峰時間分別為3.9和4.1h；達峰濃度分別為0.3和0.4mg/L，蛋白結合率為15%～30%，表現分布容積平均為800L。血漿半衰期平均為8h。與紅黴素相比，地紅黴素均顯示血漿藥物濃度峰值較低，但持續時間較長。地紅黴素的終末消除半衰期為16～56h，地紅黴素從血清中緩慢消除與它的緩慢排泄有關。在所有動物的呼吸道和泌尿生殖器中測出有高濃度的地紅黴素。大鼠一次靜脈注射地紅黴素的C標記物10mg/kg，4天后劑量的60%排泄於糞中，15%於尿中，約20%在體中檢得。由於地紅黴素的這種蓄積作用，靶組織得到了比紅黴素高的給藥量。地紅黴素迅速分布於所有組織，組織峰值濃度在5～10h達到。一次給藥24h後和多次給藥後發現地紅黴素的組織濃度都在MIC以上。在每天1次口服0.25g和0.5g多次後，穩態組織濃度大於1μg/ml，而紅黴素在給藥後3～5h測得的組織濃度低，在24h，未測出有活性。地紅黴素和其主要代謝物在組織中具有相似活性；據認為地紅黴素在組織中是轉變成代謝物，然後代謝物緩緩重分布於血漿。地紅黴素在對20名健康志願者的研究中口服0.5g，每天4次，連續7天，藥物在血清和唾液中的濃度較低，糞便中濃度較高。該化合物影響口腔和小腸的微生物群。地紅黴素在組織中有長時間的較高的濃度，血漿藥物濃度達峰時間為1～4h，同時，其代謝產物有較高的濃度。地紅黴素部分在肝臟中代謝。大環內酯類抗生素都通過細胞色素P450微粒體酶系統產生去甲基化作用。地紅黴素的代謝產物具有相同的活性。地紅黴素主要由糞便與膽汁排泄，只有少量成分經尿液排泄。代謝物隨著服用方法的不同而不同。地紅黴素在體內能維持較長時間的高濃度。

適用症

適用於12歲以上患者，用於治療下列敏感菌引起的輕、中度感染：

慢性支氣管炎急性發作：由流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌引起。

急性支氣管炎：由卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌引起的。社區獲得性肺炎：由嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎鏈球菌引起。

咽炎和扁桃體炎：由化膿性鏈球菌引起。

單純性皮膚和軟組織感染：由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌體）、化膿性鏈球菌引起的。

用法用量

口服：500mg，每日1次，連續使用5～10d。輕至中度肝、膽或腎損傷病人不必調整劑量。應與食物同服或飯後一小時內服用，不得分割、壓碎、咀嚼。

感染（輕、中度）劑量、服藥次數、療程：

慢性支氣管炎急性發作：每次0.5g（二片），一天一次，5～7日

急性支氣管炎：每次0.5g（二片），一天一次，7日

社區獲得性肺炎：每次0.5g（二片），一天一次，14日

咽炎和扁桃體炎：每次0.5g（二片），一天一次，10日

單純性皮膚和軟組織感染：每次0.5g（二片），一天一次，5～7日

相互作用

特非那定：

本品不影響特非那定代謝，體外試驗證明兩藥物不發生相互作用，而與紅黴素存在相互作用。

茶鹼：

一般情況下，正服用茶鹼的患者接受本品治療，不必調整茶鹼劑量或監測血藥濃度。需維持較髙的茶鹼血藥濃度時，應檢測血藥濃度，並對劑量進行適當調整。

抗酸藥或H2受體拮抗劑：

服用抗酸藥或H2受體拮抗劑後，立即口服本品可增加地紅黴素的吸收。
紅黴素與下列藥物之間的相互作用已明確，但與地紅黴素的相互作用尚不清楚，因此，聯合用藥時應慎重。

三唑侖：

可降低三唑侖的清除率，增加其藥理作用。

地高辛：

可提高地高辛的血藥濃度。

抗凝血藥：

可增加抗凝血藥的作用，在老年人中更是如此。

麥角胺：

產生中毒症狀，如外周血管痙攣和感覺遲鈍。

其他藥物：

紅黴素與下列藥物之間的相互作用已報導：環孢菌素、環己巴比妥、卡馬西平、阿芬太尼、丙比胺、苯妥英、溴隱停、內戊酸鹽、阿司米唑、洛伐他丁。

注意事項

肝功能不全

輕度肝損傷患者，其平均Cmax、AUC和分布體積隨服藥次數的增多而略有增加，但不必調整劑量。

腎功能不全

其平均Cmax、AUC隨肌肝清除率的降低而趨於升高，但腎臟損傷（包括透析）患者不必調整劑量。

已有報導，實際上使用所有的廣譜抗生藥（包括地紅黴素），都會產生偽膜性結腸炎。因此，若使用抗生素的患者發生腹瀉，考慮到這種診斷是重要的。這種結腸炎的程度從輕度至危及生命，程度不同。對於輕度偽膜性結腸炎病例，通常僅僅是停藥就能奏效，對於中度至嚴重病例，就應採取適當的治療措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦：對大鼠進行生殖研究，劑量髙達人用量的21倍（根據mg/m計算），對家免的研究劑量為人用量的4倍。結果表明本品對生育力和胎兒均無損害。對小鼠進行生殖研究，劑量高達人用量的8倍。結果表明本品可使胎兒體重顯著降低。然而，對孕婦尚無適當的、很好的對照臨床研究。因此，孕婦使用本品應權衡利弊。

分娩

對分娩的影響尚不清楚。

哺乳期

哺乳婦女母乳中是否含本品尚不清楚，但在母乳中發現了其它大環內酯抗生素，並且嚙齒類動物母乳中也含本品。因此哺乳期婦女應慎用。

兒童用藥

12歲以下兒童使用本品的安個性和有效性，尚未確立。

老年用藥

平均Cmax、AUC隨年齡的增加而趨於升高，但在統計學或臨床上均無顯著性差異。因此，老年患者使用時不必調整劑量。

不良反應

3299例患者口服本品（0.5g/天）7－14天，沒有發現與毒性有關的死亡或致殘。87例患者（2.6%)因不良反應終止用藥，其中35例（40%)是因噁心和腹痛終止用藥。

另一臨床試驗（口服本品0.5g/天，療程5天）結果表明，35例患者（3.8%)因不良反應終止用藥，其中15例(43%)是因噁心和腹痛終止用藥。

與本品治療有關的不良反應如下：

頭痛（7.7%)、腹痛（7.1%)、腹瀉（6.7%)、噁心（5.9%)、消化不良（2.6%)、眩暈/頭昏（2.1%)、皮疹（1.4%)、嘔吐（1.1%)等。

血小板計數增加（3.8%)、鉀離子升高（2.6%)、碳酸氫鹽減少（1.4%)、CPK增加（1.2%)、嗜酸性粒細胞增加（1.2%)、中性粒細胞增加（1.2%)、白細胞增加（0.8%)等。

禁忌

禁用於對地紅黴素、紅黴素和其他大環內酯抗生素嚴重過敏的患者。不套用於可疑或潛在菌血症患者（因其不能提供有效的藥物濃度達到治療部位）。

藥物過量

症狀 地紅黴素的過量使用的中毒症狀包括噁心、嘔吐、腹上部疼痛和痢疾。如果其他症狀出現，可能是過敏反應或中毒的繼發反應。

治療 保持病人的呼吸暢通、通風，小心監視病人的徵兆，維持血壓正常和血清電解等。活性碳在多數情況下比嘔吐或洗胃更能有效的降低藥物在胃腸道的吸收。考慮活性碳而不是胃排空，重複劑量的活性碳可以加強一些已經被吸收的藥物的消除，當採用胃排空和活性碳時保證病人的呼吸順暢。

多尿、腹膜的透析和血液滲析被證明對地紅黴素的過量無益，對慢性腎衰的病人血液滲析也不會加快地紅黴素在血漿中的消除。

關聯病症

輕度感染、中度感染、慢性支氣管炎、急性發作流感、嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、急性支氣管炎、由卡他莫拉菌、社區獲得性肺炎、嗜肺軍團菌肺炎、支原體肺炎、鏈球菌咽炎、扁桃體炎、化膿性鏈球菌、單純性皮膚軟組織感染、金黃色葡萄球菌、甲氧西林敏感菌、體化膿性鏈球菌。

專家點評

1.地紅黴素抗菌活性比紅黴素大2～4倍。地紅黴素對葡萄球菌和鏈球菌的活性不因人血清的加入而降低。本類大環內酯類藥在pH8.0比pH6.0時活性大1～4倍。地紅黴素對金黃色葡萄球菌有抑菌性而且對流感嗜血桿菌有緩慢的殺菌作用。

2.與紅黴素相比，地紅黴素在軟組織的藥動學性質有所改善，地紅黴素顯示血漿藥物峰濃度值較低，但持續時間較長。地紅黴素的終末消除半衰期為16～56h，地紅黴素從血清中緩慢消除與它的緩慢排泄有關。在所有動物的呼吸系統和泌尿生殖系統中測出有高濃度的地紅黴素。大鼠一次靜注地紅黴素的C標記物10mg/kg，4天后劑量的60%排泄於糞中，15%排泄於尿中，約20%在鼠體中檢得。由於地紅黴素的這種蓄積作用，靶組織得到比紅黴素高的給藥量，其清除半衰期長，一天僅服用1次。地紅黴素對支原體、衣原體引起的非淋菌性尿道炎等泌尿系統感染效果好。