《地塞米松磷酸鈉的晶型及其結晶製備方法》是天津大學、天津天藥藥業股份有限公司於2005年7月4日申請的專利，該專利的公布號為CN1763067，申請公布日為2006年4月26日，發明人是王靜康、王福軍、王永莉、張美景、郝紅勛。該發明屬於結晶技術領域。
《地塞米松磷酸鈉的晶型及其結晶製備方法》（1）將地塞米松磷酸酯:醇類溶劑:活性碳＝1:8－20:0.05－0.5加入反應器中，在35－45℃的恆定溫度下攪拌溶解，連續攪拌30－60分鐘後過濾；（2）濾液移入結晶器中，在15－35℃恆定溫度下加入濃度為100克/升－250克/升的氫氧化鈉溶液，控制反應過程的終點pH值在9－12.5；（3）在15－35℃溫度下邊攪拌邊向反應後的地塞米松磷酸鈉溶液中加入2－6倍於溶劑體積用量的溶析劑進行結晶；（4）結晶後進行離心分離，將離心分離後得到的晶體產品在在溫度40－80℃，壓力0.002－0.1兆帕下乾燥15－24小時。該方法得到的晶體屬於正交晶系，Pmc21空間群，晶胞參數為：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601，b＝16.4263，c＝23.5876，晶胞體積為7316.19。該發明能提高結晶產品的質量及過程的單程收率，嚴格保證晶體產品的純度在99.3％以上，過程單程收率在102.5％以上。
2015年11月27日，《地塞米松磷酸鈉的晶型及其結晶製備方法》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。
（概述圖為《地塞米松磷酸鈉的晶型及其結晶製備方法》摘要附圖）
基本介紹
- 中文名：地塞米松磷酸鈉的晶型及其結晶製備方法
- 申請人：天津大學、天津天藥藥業股份有限公司
- 申請日：2005年7月4日
- 申請號：2005100143576
- 公布號：CN1763067
- 公布日：2006年4月26日
- 發明人：王靜康、王福軍、王永莉、張美景、郝紅勛
- 地址：天津市南開區衛津路92號天津大學
- 分類號：C07J7/00(2006.01)、B01D9/00(2006.01)
- 代理機構：天津市北洋有限責任專利代理事務所
- 代理人：王麗
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
地塞米松磷酸鈉（Dexamethasone sodium phosphate）的化學名為16α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-磷酸酯二鈉鹽，分子式為C22H28FO8PNa2，分子量為516.4，其化學結構式如圖1所示。
地塞米松磷酸鈉是腎上腺糖皮質激素類藥物的一種，具有更強的抗炎、抗毒素、抗休克作用，且無留鈉、排鉀作用，是搶救垂危病人不可缺少的急救藥品，在二十世紀七十年代曾被譽為“皮質激素藥物之王”。其原料可以製成臨床注射用針劑和口服片劑以及外用製劑。
地塞米松磷酸鈉不屬於新產品，中國國內外早有生產，然而中國地塞米松磷酸鈉產品晶形差，外觀呈粉末狀，無光澤，粒度小且成聚集體，一方面造成過濾困難，工人的勞動強度大，環境差，單程收率低；另一方面造成產品的純度和含量低，在國際市場上只能屬於二級產品，不能滿足客戶的不同要求；晶體晶形、粒度、質量和結晶過程單程收率很大程度上取決於所採用的精製結晶方法，而過去人們只對合成過程感興趣（盧彥昌，地塞米松系列產品新工藝的研究與套用，0101270472），對結晶工藝的研究不重視或由於保密的原因很少報導。
由於結晶過程不同地塞米松磷酸鈉會產生多晶形的現象，即地塞米松磷酸鈉是多晶型產品，但迄今為止人們還未曾定義這些晶形。晶型的不同，雖然未見在藥效上有影響，但在產品耐熱性能上會有較大的不同，進而會影響產品的純度及存放時間。該發明的地塞米松磷酸鈉晶型結晶度高，耐熱性好，純度高，是較好的晶型。
發明內容
專利目的
該發明的目的是提供一種地塞米松磷酸鈉的晶型及其結晶製備方法。
技術方案
《地塞米松磷酸鈉的晶型及其結晶製備方法》提供的地塞米松磷酸鈉結晶產品的晶型用X射線粉末衍射測定，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.080，13.940，14.500，16.140，16.560，19.220和30.120處有特徵峰，其相對衍射強度分別為40，93，13，10，100，9，47，14，15，15，其詳細譜圖如圖2所示；晶體晶習（外部形態）為片狀，如圖3-8所示；該晶體屬於正交晶系，Pmc21空間群，晶胞參數為：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601Å，b＝16.4263Å，c＝23.5876Å，晶胞體積為7316.19Å。
該發明晶型的結晶製備方法如下：
（1）將地塞米松磷酸酯:醇類溶劑:活性碳＝1:8-20:0.05-0.5加入反應器中，在35-45℃的恆定溫度下攪拌溶解，連續攪拌30-60分鐘後過濾；
（2）濾液移入結晶器中，在15-35℃恆定溫度下加入濃度為100克/升-250克/升的氫氧化鈉溶液，控制反應過程的終點pH值在9-12.5；
（3）在15-35℃溫度下邊攪拌邊向反應後的地塞米松磷酸鈉溶液中加入2-6倍於溶劑體積用量的溶析劑進行結晶；
（4）結晶後進行離心分離，用溶劑洗滌，後將得到的晶體產品在40-80℃溫度下減壓或常壓乾燥15-24小時。
所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇。所述的溶析劑為乙醇、丙酮、乙醚、水的一種或幾種的混合溶劑，水的含量在0％-30％範圍。上述（2）所述地塞米松磷酸酯與氫氧化鈉的反應過程可以有結晶產生。上述（4）所述洗滌用溶劑為丙酮或乙醇；乾燥壓力在0.002-0.1兆帕之間。
改善效果
《地塞米松磷酸鈉的晶型及其結晶製備方法》提供的地塞米松磷酸鈉晶體，其結晶度高，熱穩定性好，晶漿容易過濾、洗滌和乾燥，工人的勞動強度低。該發明提供的地塞米松磷酸鈉結晶製備方法，產品HPLC含量達到99.3％以上，產品質量符合中國國內外最新藥典標準，晶體不聚集，粒度大，主粒度在20微米以上，粒度分布均勻，結晶過程的單程收率在102.5％（重量收率）以上。
附圖說明
圖1：地塞米松磷酸鈉的化學結構式；
圖2：地塞米松磷酸鈉晶體的X射線粉末衍射圖譜；
圖3：實施例1的掃描電鏡照片；
圖4：實施例2的掃描電鏡照片；
圖5：實施例3的掃描電鏡照片；
圖6：實施例4的掃描電鏡照片；
圖7：實施例5的掃描電鏡照片；
圖8：實施例6的掃描電鏡照片。
實施方式
實施例1
將120克地塞米松磷酸酯加入三口燒瓶中，同時加入2000毫升的乙醇，6克的活性碳，在40℃恆定的溫度下攪拌溶解，連續攪拌60分鐘後過濾。濾液移入結晶器中，同時配置濃度為100克/升的氫氧化鈉溶液。然後將氫氧化鈉溶液加入結晶器中進行反應，控制反應過程的終點pH值在11.0。在20℃下邊攪拌邊向反應後的地塞米松磷酸鈉溶液中加入約4000毫升的乙醚-水混合溶劑進行結晶。結晶結束後進行離心分離，丙酮洗滌，將得到的晶體產品在70℃下，壓力為0.1兆帕時乾燥6小時，然後在此溫度下0.008兆帕時乾燥15小時。最終晶體產品的含量99.3％，質量 符合符合中國國內外最新藥典標準，結晶過程單程收率102.8％（重量收率）。其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.080，13.940，14.500，16.140，16.560，19.220和30.120處有特徵峰；晶體晶習（外部形態）為片狀，主粒度為50微米，其電鏡照片如圖3所示；該晶體屬於正交晶系，Pmc21空間群，晶胞參數為：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601Å，b＝16.4263Å，c＝23.5876Å，晶胞體積為7316.19Å。
實施例2
將12克地塞米松磷酸酯加入三口燒瓶中，同時加入120毫升的乙醇，1.2克的活性碳，在40℃恆定的溫度下攪拌溶解，連續攪拌30分鐘後過濾。濾液移入結晶器中，同時配置濃度為100克/升的氫氧化鈉溶液。然後將氫氧化鈉溶液加入結晶器中進行反應，控制反應過程的終點pH值在10.5。在25℃下邊攪拌邊向反應後的地塞米松磷酸鈉溶液中加入約360毫升的乙醚-水混合溶劑進行結晶。結晶結束後進行離心分離，乙醇洗滌，將得到的晶體產品在50℃，壓力為0.1兆帕下乾燥6小時，然後在此溫度下0.002兆帕下乾燥14小時。最終晶體產品的含量99.3％，質量符合中國國內外最新藥典標準，結晶過程單程收率102.5％（重量收率），產品X射線粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.080，13.940，14.500，16.140，16.560，19.220和30.120處有特徵峰；晶體晶習（外部形態）為片狀，主粒度為40微米，其電鏡照片如圖4所示；該晶體屬於正交晶系，Pmc21空間群，晶胞參數為：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601Å，b＝16.4263Å，c＝23.5876Å，晶胞體積為7316.19Å。
實施例3
將6克地塞米松磷酸酯加入三口燒瓶中，同時加入50毫升的甲醇，0.5克的活性碳，在45℃恆定的溫度下攪拌溶解，連續攪拌60分鐘後過濾。濾液移入結晶器中，同時配置250克/升的氫氧化鈉溶液。然後將氫氧化鈉溶液加入結晶器中進行反應，控制反應過程的終點pH值在9.5。在20℃下邊攪拌邊向反應後的地塞米松磷酸鈉溶液中加入約300毫升的乙醇-水混合溶劑進行結晶。結晶結束後進行離心分離，乙醇洗滌，將得到的晶體產品在溫度80℃，壓力為0.1兆帕下乾燥5小時，然後在此溫度下0.009兆帕下乾燥10小時。最終晶體產品的含量99.4％，質量符合中國國內外最新藥典標準，結晶過程單程收率102.8％（重量收率），產品X射線粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.080，13.940，14.500，16.140，16.560，19.220和30.120處有特徵峰；晶體晶習（外部形態）為片狀，主粒度為70微米，其電鏡照片如圖5所示；該晶體屬於正交晶系，Pmc21空間群，晶胞參數為：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601Å，b＝16.4263Å，c＝23.5876Å，晶胞體積為7316.19Å。
實施例4
將11.2克地塞米松磷酸酯加入三口燒瓶中，同時加入100毫升的甲醇，1.1克的活性碳，在40℃恆定的溫度下攪拌溶解，連續攪拌40分鐘後過濾。濾液移入結晶器中，同時配置濃度為100克/升的氫氧化鈉溶液。然後將氫氧化鈉溶液加入結晶器中進行反應，控制反應過程的終點pH值在9.0。在15℃的溫度下邊攪拌邊向反應後的地塞米松磷酸鈉溶液中加入400毫升的丙酮-水混合溶劑進行結晶。結晶結束後進行離心分離，丙酮洗滌，將得到的晶體產品在溫度70℃， 壓力為0.1兆帕下乾燥6小時，然後在此溫度下0.005兆帕下乾燥11小時。最終晶體產品的含量99.3％，質量符合中國國內外最新藥典標準，結晶過程單程收率102.5％（重量收率），產品X射線粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.100，13.920，14.640，16.100，16.540，19.220和30.080處有特徵峰；晶體晶習（外部形態）為片狀，主粒度為45微米，其電鏡照片如圖6所示；該晶體屬於正交晶系，Pmc21空間群，晶胞參數為：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601Å，b＝16.4263Å，c＝23.5876Å，晶胞體積為7316.19Å。
實施例5
將23克地塞米松磷酸酯加入三口燒瓶中，同時加入300毫升的乙醇，2克的活性碳，在45℃恆定的溫度下攪拌溶解，連續攪拌50分鐘後過濾。濾液移入結晶器中，同時配置濃度為100克/升的氫氧化鈉溶液。然後將氫氧化鈉溶液加入結晶器中進行反應，控制反應過程的終點pH值在10.0。在30℃下邊攪拌邊向反應後的地塞米松磷酸鈉溶液中加入約1400毫升的乙醇-水混合溶劑進行結晶。結晶結束後進行離心分離，乙醇洗滌，將得到的晶體產品在溫度40℃，壓力為0.1兆帕下乾燥6小時，然後在此溫度下0.002兆帕下乾燥18小時。最終晶體產品的含量99.5％，質量符合中國國內外最新藥典標準，結晶過程單程收率102.5％（重量收率），產品X射線粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.080，13.940，14.500，16.140，16.560，19.220和30.120處有特徵峰；晶體晶習（外部形態）為片狀，主粒度為55微米，其電鏡照片如圖7所示；該晶體屬於正交晶系，Pmc21空間群，晶胞參數為：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601Å，b＝16.4263Å，c＝23.5876Å，晶胞體積為7316.19Å。
實施例6
將46克地塞米松磷酸酯加入三口燒瓶中，同時加入920毫升的甲醇，10克的顆粒碳，在35℃恆定的溫度下攪拌溶解，連續攪拌60分鐘後過濾。濾液移入結晶器中，同時配置濃度為250克/升的氫氧化鈉溶液。然後將氫氧化鈉溶液加入結晶器中進行反應，控制反應過程的終點pH值在12.5。在35℃下邊攪拌邊向反應後的地塞米松磷酸鈉溶液中加入約2600毫升的丙酮-乙醇-水混合溶劑進行結晶。結晶結束後進行離心分離，丙酮洗滌，將得到的晶體產品在溫度60℃，壓力為0.1兆帕下乾燥6小時，然後在此溫度下0.006兆帕下乾燥16小時。最終晶體產品的含量99.3％，質量符合中國國內外最新藥典標準，結晶過程單程收率102.9％（重量收率），產品X射線粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.340，11.360，13.120，13.940，14.600，16.140，16.560，19.220和30.120處有特徵峰；晶體晶習（外部形態）為片狀，主粒度為40微米，其電鏡照片如圖8所示；該晶體屬於正交晶系，Pmc21空間群，晶胞參數為：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601Å，b＝16.4263Å，c＝23.5876Å，晶胞體積為7316.19Å。
榮譽表彰
2015年11月27日，《地塞米松磷酸鈉的晶型及其結晶製備方法》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。
