嗎氯貝胺

嗎氯貝胺化學名為4-氯-N-[2-（4-嗎啉基乙基）]苯甲醯胺，為白色或類白色結晶或結晶性粉末；無臭，味微苦。在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶，在冰醋酸中易溶。臨床上為單胺氧化酶抑制劑類抗抑鬱藥，其作用是通過可逆性抑制腦內A型單胺氧化酶，從而提高腦內去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的水平，起到抗抑鬱作用，具有作用快，停藥後單胺氧化酶活性恢復快的特點。

基本介紹

• 中文名：嗎氯貝胺
• 外文名：moclobemide
• CAS號：71320-77-9
• 分子式：C13H17ClN2O2

化合物簡介

基本信息

中文名稱：嗎氯貝胺;

中文別名：4-氯-N-2-(4-嗎啉基)乙基苯甲醯胺；嗎氯貝胺,4-氯-N-2-(4-嗎啉基)乙基丁苯甲醯胺;氯硝柳胺;4-氯-N-2-(4-嗎啉基)乙基丁苯甲醯胺;馬氯貝胺;

英文名稱：moclobemide

英文別名：Manefix;ro11-1163;Moclobemide;Moclamide;aurorix;Moclamine;Moclaime;MODOBEMDE;moclbemide;manerix;

CAS號：71320-77-9

分子式：C₁₃H₁₇ClN₂O₂

結構式：

分子量：268.73900

精確質量：268.09800

PSA：41.57000

LogP：1.73080

物化性質

外觀與性狀：白色至灰白色固體

密度：1.206 g/cm³

熔點：137°C

沸點：447.7ºC at 760 mmHg

閃點：224.6ºC

折射率：1.55

儲存條件：Room temp

安全信息

包裝等級：III

危險類別：6.1(b)

危險品運輸編碼：3249

危險類別碼：R22

安全說明：S26-S39

RTECS號：CV2462000

危險品標誌：Xn

分子結構數據

1、 摩爾折射率：71.03

2、 摩爾體積（cm/mol）：222.8

3、 等張比容（90.2K）：571.8

4、 表面張力（dyne/cm）：43.3

5、 極化率（10-24cm3）：28.16

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:1.5

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:3

4.可旋轉化學鍵數量:4

5.互變異構體數量:2

6.拓撲分子極性表面積41.6

7.重原子數量:18

8.表面電荷:0

9.複雜度:262

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

合成方法

方法1：溴乙胺氫溴酸鹽溶於水中和苯中，滴加5%氫氧化鈉，分去水層，加入吡啶，在25℃滴加對氯苯甲醯氯。回流後放冷，抽濾，水洗，乾燥，用苯重結晶，得醯胺產物，收率91.8%。該醯胺和嗎啉及乙酸乙酯一起攪拌，加入水，用鹽酸調至Ph值1～2。分去酯層，用乙酸乙酯提取2次，水層用10%氫氧化鈉中和至Ph值8～9。濾集固體，用異丙醇重結晶，得白色針狀結晶的嗎氯貝胺，收率80.2%，熔點136～137℃。總收率可達73.6%。
也可如下操作。溴乙胺氫溴酸鹽溶於水中，在0～5℃和劇烈攪拌下，同時滴加對氯苯甲醯氯及氫氧化鈉溶液。加畢繼續反應，可得醯胺產物，收率98.7%。該醯胺和嗎啉攪拌回流，即可簡單地得到嗎氯貝胺，粗品經異丙醇重結晶，收率75.3%，熔點136～137℃。總收率可達74.3%。

方法2：丙烯醯胺溶於水中，低溫下和嗎啉進行加成反應。生成的嗎啉基丙醯胺溶液，不用經過處理，直接加入次氯酸鈉的鹼性溶液進行Hofmann降解，經後處理可得嗎啉基乙胺，收率42.3%，沸點99～100℃/3．2kPa，nD1.4739。

對氯苯甲酸和氯甲酸乙酯在丙酮溶液中，三乙胺存在下，反應生成對氯苯甲醯氧基甲酸乙酯，該混合酸酐有很強的反應活性，和上述得到的嗎啉乙胺反應即得嗎氯貝胺，收率58.9%，熔點136～137℃。該法反應步驟雖較長，但所用原料較簡單。

2. N-(2-羥乙基)對氯苯甲醯胺的製備

在反應瓶中加入對氯苯甲酸125g(0.8mol)、甲醇300ml和濃H2SO48.5g(0.16mol),攪拌回流4h.減壓蒸除甲醇,加入冰水,攪拌,過濾,冷水洗濾餅,抽乾,得白色固體.將該固體加到反應瓶,加入乙醇胺76ml(1.3mol)和適量氯化銨,攪拌回流3h.冷卻,倒入冰水中,過濾,濾餅用5%氫氧化鈉水溶液洗,無水乙醇洗,抽乾,乾燥得白色晶體N-(2-羥乙基)對氯苯甲醯胺129.6g,收率78.1%,mp110~115ºC.

3. N-(2-氯乙基)對氯苯甲醯胺的製備

在反應瓶中加入N-(2-羥乙基)對氯苯甲醯胺85g(0.43mol)、二氯甲烷250ml,室溫及攪拌下慢慢滴加氯化亞碸93ml(1.28mol),滴加過程控制內溫不超過25ºC,滴畢,於40~50ºC攪拌反應1h.反應畢,減壓蒸除溶劑和過量的SOCl2.向剩餘物中加入冰水,攪拌,過濾,濾餅水洗至中性,乾燥,甲苯重結晶,得類白色晶體N-(2-氯乙基)對氯苯甲醯胺83.2g,收率89.8%,mp104~106ºC.

4. 嗎氯貝胺的合成

在反應瓶中加入N-(2-氯乙基)對氯苯甲醯胺54.5g(0.5mol)、嗎啉43.5g(0.5mol)、無水Na2CO3 26.5g(0.25mol) 和甲苯250ml.攪拌回流5h.冷卻,過濾,濾餅水洗至中性,用50%異丙醇水溶液重結晶,過濾,乾燥,得白色晶體嗎氯貝胺40.7g,收率60.7%,mp136~139ºC.含量≥99.0%(HPLC歸一法).

用途

選擇性單胺氧化酶A的可逆性抑制劑，副作用較小，耐受性好，老幼均可使用。為新一代的抗抑鬱藥，還可治療兒童注意力缺乏性多動症。

本品是新一代的單胺氧化酶抑制劑,與傳統單胺氧化酶抑制劑的不同點是它對單胺氧化酶A的抑制具有選擇性,且呈可逆性,其用藥期間不必禁食含酪食品.本品用於對抑鬱症的治療,對雙相和單相精神疾病、內因性、官能性、反應性、症狀性抑鬱症均有療效,特別適用於老年患者.

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為4-氯-N-[2-（4-嗎啉基乙基）]苯甲醯胺。按乾燥品計算，含C13H17ClN2O2不得少於99.0%。

性狀

本品為白色或類白色結晶或結晶性粉末；無臭，味微苦。

本品在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶，在冰醋酸中易溶。

熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為136～140℃。

吸收係數

取本品，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA），在240nm的波長處測定吸光度，吸收係數（）為557～591。

鑑別

（1）取本品約10mg，加稀鹽酸5ml與水20ml使溶解，取5ml加碘化鉍鉀試液2滴，即生成橙紅色沉澱。

（2）取吸收係數項下的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在240nm的波長處有最大吸收，在214nm的波長處有最小吸收。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》740圖）一致。

檢查

鹼度

取本品1.0g，加水10ml，超聲處理10分鐘，濾過，取濾液依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應為7.3～8.5。氯化物 取本品0.60g，加水50ml，振搖5分鐘，濾過，取濾液25ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧA），與標準氯化鈉溶液6.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.020%）。

硫酸鹽

取本品2.0g，加水50ml，超聲處理5分鐘，濾過，取濾液25ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ B），與標準硫酸鉀溶液3.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.030%）。

有關物質

取本品，加流動相溶解並製成每1ml中含1.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加流動相稀釋製成每1ml中含15μg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗，用氰基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.14%三乙胺溶液（以磷酸溶液（1→2）調節pH值至6.0]－甲醇（65：35）為流動相；檢測波長為235nm。理論板數按嗎氯貝胺峰計算不低於2000。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%;再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%）；各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（1.0%）。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

砷鹽

取本品1.0g，加氫氧化鈣1g，混合，加水少量，攪拌均勻，乾燥後，先用小火燒灼使炭化，在500～600℃熾灼使完全灰化，放冷，加鹽酸5ml與水23ml使溶解，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ J第一法），應符合規定（0.0002%）。

含量測定

取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解後，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於26.87mg的C13H17ClN2O2。

分析方法

方法名稱： 嗎氯貝胺原料藥—嗎氯貝胺的測定—非水滴定法

套用範圍： 本方法採用滴定法測定嗎氯貝胺原料藥中嗎氯貝胺的含量。

本方法適用於嗎氯貝胺原料藥。

方法原理： 供試品加冰醋酸，溶解後，加結晶紫指示液，用高氯酸滴定液滴定至溶液顯藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正，根據滴定液使用量，計算嗎氯貝胺的含量。

試劑： 1. 冰醋酸

2. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）

3. 結晶紫指示液

4. 基準鄰苯二甲酸氫鉀

儀器設備：

試樣製備： 1. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）

配製：取無水冰醋酸（按含水量計算，每1g水加醋酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70~72%）8.5mL，搖勻，放冷，加無水冰醋酸適量使成1000mL，搖勻，放置24小時。若所測供試品易乙醯化，則須用水分測定法測定本液的含水量，再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%~0.2%。

標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g，精密稱定，加無水冰醋酸20mL使溶解，加結晶紫指示液1滴，用本液緩緩滴定至藍色，並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。

2. 結晶紫指示液

取結晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。

操作步驟： 精密稱取供試品約0.2g，加冰醋酸20mL溶解後，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於26.87mg的C13H17ClN2O2。

註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

概況

嗎氯貝胺 ,英文名稱為Moclobemide，化學名對氯苯甲醯胺，是Roche公司1990年研製的選擇性單胺氧化酶-A的可逆性抑制劑。主要用於單相和雙相內源性抑鬱症、深度或慢性非內源性抑鬱症。它沒有早期單胺氧化酶抑制劑(MAOI)如異丙肼、苯乙肼等使用時發生“乳酪”反應、高血壓危相和嚴重肝損害等副作用，該藥抗抑鬱的特點是能夠選擇性對單胺氧化酶A 型產生抑制作用，且能改善睡眠質量，對警戒或短、長記憶沒有影響，並可減弱對識別功能的影響。在抗抑鬱、抗缺氧等方面療效顯著，尤其適用於伴心、腎疾病的老年抑鬱患者。它的療效確切，臨床安全性好，作用譜廣，優於現在臨床套用的其他抗抑鬱藥。該品現己在50多個國家上市。

藥理作用

本品為單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)，通過可逆性地抑制A型單胺氧化酶(MAO-A)，而提高腦內去甲腎上腺素(NA)、多巴胺(DA)和5-羥色胺(5-HT)的水平，產生抗抑鬱作用。與不可逆性MAOI比較，具有抑酶作用快、停藥後MAO活性恢復快的特點。

藥代動力學

口服易吸收，單次口服50~300mg，血漿濃度峰值為0.3~2.7μg/ml，達峰時間為1~2小時。生物利用度與劑量和重複用藥成正相關。血漿蛋白結合率約50%，表觀分布容積為75~95L/kg。體內分布較廣，經肝臟代謝， t1/2為2~3小時，肝硬化病人平均滯留時間延長，故這類病人約需減半量。中度腎功能受損的病人一般無需作劑量調整。本品可經乳汁分泌。

適應證

1.用於治療內源性抑鬱症、神經功能性抑鬱症和精神性和反應性抑鬱症。

2.特別適用於老年憂鬱症，對精神運動和識別功能無影響。

3.對兒童多動症、社會恐懼症有效。 對睡眠障礙也有一定的效果.

禁忌證

1.對嗎氯貝胺過敏者、孕婦和哺乳者禁用。

2.嗜鉻細胞瘤、肝功能嚴重受損以及躁狂抑鬱症患者禁用。

用法用量

1.一般每天300mg，根據病情可減至每天150mg，也可增至600mg，分次飯後口服。

2.老年人、肝功能不全者不必調整劑量；嚴重肝功能不良者應減量1/3～1/2。

不良反應

1. 有輕度噁心、口乾、頭痛、頭暈、出汗、心悸、失眠、體位性低血壓等。
   
2. 少見不良反應有過敏性皮疹。
   
3. 偶見意識障礙、血壓升高及肝功能損害。
   
4. 大劑量時可能誘發癲癇。
   

注意事項

1. 肝、腎功能嚴重不全者慎用。
   
2. 本品禁止與其他抗抑鬱藥物同時使用，以避免引起高5-羥色胺綜合徵的危險。
   
3. 使用中樞性鎮痛藥(哌替啶、可待因、美沙芬)、麻黃鹼、偽麻黃鹼或苯丙醇胺患者禁用本品。
   
4. 患者有轉向躁狂發作傾向時應立即停藥。
   
5. 用藥期間不宜駕駛車輛、操作機械或高空作業。
   
6. 用藥期間應定期檢查血象及心、肝、腎功能。
   
7. 由其他抗抑鬱藥換用本品，建議停藥2周后再開始使用本品;氟西汀應停藥5周再開始使用本品。
   
8. 孕婦慎用。哺乳期婦女使用本品時應停止哺乳。
   
9. 老年患者用藥酌情減少用量。
   

相互作用

1. 與西咪替丁合用，可延緩本品的代謝。
   
2. 與賽庚啶合用，可延長和加強抗膽鹼能效應。
   
3. 與卡馬西平合用，可引起急性高血壓、高熱、癲癇發作。
   
4. 與氟哌利多合用，可增加心臟毒性。
   
5. 與腎上腺素β2受體激動藥合用，可引起心悸、激動或輕度躁狂。
   
6. 與抗糖尿病藥合用，因刺激胰島素分泌，可能引起嚴重低血糖等反應。
   

藥物過量

1. 表現:服藥過量後，經過12小時左右潛伏期，迅速出現中樞神經興奮狀態，表現激越、出汗、心動過速、肌強直、反射亢進、譫妄以及高血壓和高熱等。體溫高達40℃以上，舒張壓超過120mmHg(16kPa) 時，可有劇烈頭痛、嘔吐、視神經乳頭水腫和癲發作等高血壓腦病徵象。少數病人出現低血壓、呼吸抑制及出血傾向。
   
2. 處理:應及時採取以下措施：①及時洗胃，清除胃內毒物;②輸液並以滲透性利尿劑強迫利尿，尿液酸化(可輸入大量維生素C)有利於加速藥物的排泄;③視病情給予對症治療和支持療法。
   

質檢單

孝感深遠化工有限公司

xiaogan shenyuan chempharm co.ltd

檢驗報告書

Certificate of Analysis

	名稱Product name		嗎氯貝胺Moclobemide	包裝規格Package.		20kg/drum
	批號Batch No.		111201	生產商		孝感深遠化工有限公司
	生產日期; Date of manufacture		2011年12月23日; DEC. 23, 2011	有效期; Expiration Date		2014年11月; NOV. 2013
檢驗項目Test		檢驗標準Acceptance Criteria			檢驗結果Results
性狀; Characters		外觀：本品為白色結晶或結晶性粉末；無臭，味微苦。; Appearance: A white crystal or crystalline powder, odorless, slightly bitter.			符合規定; conforms
		溶解性應符合規定; Solubility Should meet the requirement			符合; conforms
吸收係數; Absorption (E1CM)		557~591			567.2
熔點Melting Points		136.0～140.0℃			136.5~138.0℃
鑑別; Identification Tests		(A)紅外吸收光譜與其對照品的一致IR Spectrum should accord with that of its reference substance (EP); (B)在240nm波長處有最大吸收波長。; Maximum absorption at λ240nm; 在214nm波長處有最小吸收; Minimum absorption atλ214nm; (C)應出現橙紅色沉澱; Should show salmon pink precipitate			一致; conforms; 240.0nm; 214.0nm; 符合規定; conforms
氯化物Chloride		≤0.020%			符合規定Conforms
乾燥失重Loss on drying		≤0.5%			0.27%
有關物質; Related substance		單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的1/2; Area of each impurity peak ≤half of area of main peak of RS			0.07%
		各雜質峰的面積和不得大於對照溶液主峰面積; Sum of each impurity peak’s area≤Area of main peak of RS			0.14%
鹼度Alkalinity		7.3~8.5			8.4
重金屬Heavy Metal		≤20ppm			符合規定Conforms
砷鹽Arsenic salt		應符合規定Should conforms			符合規定Conforms
硫酸鹽Sulfate		≤0.030%			符合規定Conforms
熾灼殘渣; Sulphated ash		≤0.1%			0.05%
含量Assay		≥99%(On dried basis)			99.4%
結論; Conclusion		該批產品質量符合中國藥典2010版二部標準。; The API meets the specification required by CP (2010 edition) Standards.