《喹諾酮藥物殺菌的兩條分子途徑研究》是依託廈門大學，由趙西林擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：喹諾酮藥物殺菌的兩條分子途徑研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：趙西林
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
細菌耐藥性是困擾感染性疾病臨床治療的難題之一；通過新策略降低細菌的藥物耐受力、大幅提高藥物殺菌活性，有望遏制耐藥性產生。喹諾酮是臨床廣泛使用的廣譜抗菌藥，但其殺菌的分子機理尚不清楚。我們新近證明喹諾酮可通過2條不同途徑進行殺菌，各途徑分別由不同的未知關鍵蛋白控制；並篩選獲得喹諾酮壓力下既不生長也不死亡的藥物耐受突變體。申請項目擬以喹諾酮殺菌的2條途徑為研究對象，利用已建立的藥物耐受自發突變體富集/篩選技術、結合基因組測序，破譯蛋白從頭合成依賴型殺菌途徑的關鍵效應調節致死蛋白和不依賴蛋白從頭合成途徑中的關鍵輔助蛋白，獲悉它們與藥物-拓撲異構酶-DNA三聯複合物相互作用、促進複合物釋放斷裂DNA的分子加工規律，從而加深對喹諾酮分子殺菌機理的理解，為降低臨床耐藥和促進新藥研發提供指導。
結題摘要
抗生素耐藥是困擾感染性疾病臨床治療的難題之一；通過新策略降低細菌的藥物耐受力、大幅提高藥物殺菌活性，有望遏制耐藥性產生。喹諾酮是臨床廣泛使用的廣譜抗菌藥，但其殺菌的分子機理尚不清楚。本項目對基於文獻及前期工作基礎上提出的喹諾酮殺菌的兩條不同分子通路進行了鑑定與分子機制研究。獲得並鑑定出3個蛋白從頭合成依賴型殺菌途徑的突變體；篩選並獲得1不依賴蛋白從頭合成途徑的突變體。深入研究表明：所有突變體不僅對喹諾酮殺菌產生耐受，而且同時對多種不同抗生素乃至非抗生素殺菌劑產生交叉耐受，耐受機制與降低細菌體內活性氧生成與積累相關，活性氧水平的降低與細胞ATP合成降低以及參與氧化還原應激反應相關酶的表達上調存在因果關係。這些研究不僅加深了我們對喹諾酮殺菌分子機制的了解，而且還確立了氧化還原應激在所有抗生素殺菌中的通用功能，為研究細菌凋亡的共有機制開闢了新的生長點，為開發廣譜抗生素殺菌增效劑打下了堅實理論基礎並提供了必要的技術儲備，對克服、抑制抗生素耐藥，有效治療多種細菌感染具有重大指導作用。
