喹諾酮類抗生素引起血糖異常的分子機制研究

《喹諾酮類抗生素引起血糖異常的分子機制研究》是依託河北師範大學，由鄭智慧擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：喹諾酮類抗生素引起血糖異常的分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：鄭智慧
• 依託單位：河北師範大學

項目摘要

喹諾酮（Quinolone）類藥物是一類國內外暢銷的抗感染抗生素，但臨床上引起用藥患者嚴重血糖異常的不良反應，使喹諾酮類藥物的安全性問題受到了國際高度關注。目前喹諾酮類藥物造成血糖異常的毒理機制並不清楚。過氧化物體增殖物激活受體（PPARs）是一種代謝性核受體，通過調節與糖代謝密切相關多種基因的表達，在血糖調節中起關鍵作用。本研究在前期工作中通過報告基因的轉錄激活方法以及計算機分子對接，在國際上首次發現喹諾酮類藥物是PPARs活化的有效激動劑。本項目擬在此基礎上，利用基因表達晶片、RNA干擾、定量PCR等技術，通過對PPARs調控的糖代謝、胰島素分泌等途徑中關鍵基因表達的研究，從分子水平揭示喹諾酮類藥物造成血糖異常的毒理機制；並通過計算機分子對接的構效關係研究，揭示喹諾酮類藥物結構中造成造成血糖異常的關鍵結構基團，為新型、低毒、高效的喹諾酮藥物研發提供理論依據和策略。

結題摘要

喹諾酮（Quinolone）類藥物是一類國內外暢銷的抗感染抗生素，但臨床上引起用藥患者嚴重血糖異常的不良反應，特別是2006年加替沙星因此原因撤出市場，使喹諾酮類藥物的安全性問題受到了國際高度關注，但有關喹諾酮類藥物造成血糖異常的毒理機制並不清楚。過氧化物體增殖物激活受體（Peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是代謝性核受體成員中的重要成員，通過調節與糖代謝密切相關多種基因的表達，在血糖調節中起關鍵作用。本研究通過報告基因、基因表達晶片、RNA干擾、定量PCR，基因功能驗證等技術在國際上首次發現並證明喹諾酮類藥物是PPARs選擇性的部分激動劑，並通過與PPAR的計算機分子對接，揭示了喹諾酮類藥物結構中激活PPARs的關鍵結構基團。本研究通過對基因表達晶片結果分析發現喹諾酮類藥物可以誘導PTPN1的表達，其編碼一個在胰島素信號通路中起著重要的負調控作用，在糖的代謝和平衡生理過程中起重要作用的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)。進一步的qRT-PCR，westernblot and PTP1B siRNA 等研究結果表明加替沙星不僅劑量和時間依賴地誘導PTP1B的mRNA水平和PTP1B的蛋白水平的提高，對重組表達的PTP1B酶活能有效激活，並劑量和時間依賴地通過脫磷酸化降低AKT的磷酸化水平，從而拮抗胰島素的信號通路。這些研究闡明了喹諾酮類對PTP1B的活化作用可能是喹諾酮類藥物持續用藥引起高血糖的原因之一。總之，本研究從分子水平揭示了兩種喹諾酮類藥物造成血糖異常的不良反應機制，為今後低毒、高效的喹諾酮藥物研發提供理論依據。