哌嗪二酮

哌嗪二酮類化合物(Diketopiperazines，DKPs)的特徵結構是由兩個胺基酸通過肽鍵縮合而成的環二肽(Cyclic dipeptides)，穩定的六元環骨架結構使DKPs在藥物化學中成為一個重要的藥效團，表現出多種生物活性與藥理活性，日益引起人們的極大關注。

基本介紹

• 中文名：哌嗪二酮
• 外文名：Diketopiperazines
• 來源：微生物

簡述

作用

穩定的六元環骨架結構使DKPs在藥物化學中成為一個重要的藥效閉，表現出了抗細菌、抗真菌、抗病毒、抗腫瘤、免疫抑制神經保護、抗瘧疾、抗朊病毒、抗高血糖等多種顯著的生物活性和藥理活性。有些DKPs是細胞都胞之交流的信號分子，能夠激活或抑制細菌LuxR介導的群體感應，被認為是通過干擾 微生物之間的信息交流來控制生物膜形成的潛在新型抗感染藥物。由日木Fujisawa公司上市的環二 肽類抗生素 Biocyclomycin (Bicozamycin)是Rho轉錄終止因子的特異性抑制劑，能夠有效地治療瘧疾。因此，DKPs 已經引起了人們的極大關注。

來源

DKPs主要是由微生物產生的，特別是近年來國內外科學家相繼從來源海洋的細菌、放線菌和真菌中分離到大里具有DKPs結構的活性天然產物。

生物合成

然而，與有機合成相比，有關DKPs生物合成的研究報導卻屈指可數。隨著現代生物技術和測序技術的飛速發展，人們對DKPs生物合成的分子機制與機理的認識不斷深入。研究表明，DKPs 在生物合成機制上分為兩大類：非核糖體肽合成酶(Non-ribosomal peptide synthases，NKPSs) 和環二肽合成酶（Cycliodipeptide synthases，CDPSs）兩者的關鍵差異在於胺基酸前體的活化方式不同。

舉例

名稱

中文名稱:2,5-二酮哌嗪

英文名稱:Glycine anhydride

中文別名:甘氨酸酐

英文別名:2,5-Diketopiperazine； 2,5-Piperazinedione；(Glycine anhydride)；Dioxo Piperazine；Cyclo(-Gly-Gly)； 2,5-Piperazinedione； piperazine-2,5-dione；piperazine-2,3-dione

CAS號:106-57-0

分子式:C₄H₆N₂O₂

分子量:114.1026

結構式：如圖1

圖1

摺疊

物理化學性質

外觀為片狀或針狀結晶，熔點：＞300 °C，被鹼、酸或熱水水解可得甘氨醯甘氨酸，溶於熱水。

合成

以L-脯氨酸、甘氨酸、L-纈氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸為原料，採用固相合成的方法通過對氨基的保護(Fmoc)、與Wang樹脂的縮合、脫氨基保護基、胺基酸的縮合、樹脂的洗脫及環化等步驟合成了環(L-脯氨酸-甘氨酸)，環(甘氨酸-甘氨酸)，環(L-纈氨酸-甘氨酸)，環(L-丙氨酸-甘氨酸)，環(L-苯丙氨酸-甘氨酸)及環(L-脯氨酸-L-脯氨酸)等六種2,5-二酮哌嗪類化合物。

套用

大多數2,5-哌嗪二酮類化合物具有生物活性，比如1,4-雙(2,6-二甲苯基)-2,5-哌嗪二酮是植物抗菌劑，由2,6-二甲基氯代乙醯苯胺經雙分子縮合製得， 其化學結構與抗老年痴呆藥———奈菲西坦均屬於二醯胺類。2,6-二甲基氯代乙醯苯胺又是合成奈菲西坦的重要中間體。奈非西坦是由日本第一製藥有限公司開發的， 用於治療老年人認知障礙，同時該藥對由多種藥物引起的認知障礙、基底前腦損傷、大腦局部缺血等具有顯著療效。“西坦類”藥物是促智藥發展中較快的一種， 它直接作用於大腦皮層，具有激活、保護和修復神經的作用， 能改善大腦功能， 促進大腦對磷脂和胺基酸的利用，增加大腦中蛋白質的合成， 促進大腦半球的信息傳遞，提高學習和記憶能力，並能改善由於腦缺氧或物理、化學因素所造成的各種類型的腦損傷。1997年上市於瑞士的抗老年痴呆藥—雷沃斯的明也是醯胺類藥物，2000年4月獲FDA批准在美國上市， 後在70個國家陸續上市。套用醯苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)抑制劑作為神經保護藥是一個較新、較活躍的領域 。藥理實驗表明消除PARP基因的小鼠， 對腦缺血和腦神經損傷有保護作用。典型的PARP抑制劑較多含有內醯胺結構 。咖啡因作為中樞興奮藥是腺苷受體拮抗劑，其結構也屬於內醯胺類 。1,4-雙(2,6-二甲苯基)-2,5-哌嗪二酮的合成路線如圖2所示：

圖2合成路線