《吸入製劑質量控制研究技術指導原則》是國家食品藥品監督管理局發布的關於為科學規範和指導藥物研究工作的檔案。
基本介紹
- 中文名：吸入製劑質量控制研究技術指導原則
- 發布單位：國家食品藥品監督管理局
- 發布文號：國食藥監注[2007]643號
- 發布日期：2007-10-23
- 生效日期：2007-10-23
- 所屬類別：政策參考
原則內容
各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：
為科學規範和指導藥物研究工作，國家局組織制定了《吸入製劑質量控制研究技術指導原則》、《化學藥物口服緩釋製劑藥學研究技術指導原則》、《合成多肽藥物藥學研究技術指導原則》、《藥物遺傳毒性研究技術指導原則》和《藥物非臨床依賴性研究技術指導原則》5個藥物研究技術指導原則，現予發布，請參照執行。
國家食品藥品監督管理局
二○○七年十月二十三日
吸入製劑質量控制研究技術指導原則
一、概述
吸入製劑系指通過特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發揮局部或全身作用的製劑。與普通口服製劑相比，吸入製劑的藥物可直接達到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝臟首過效應、減少用藥劑量；而與注射製劑相比，可提高患者依從性，同時可減輕或避免部分藥物不良反應。因而近年來越來越為藥物研發者所關注。
吸入製劑在製劑處方、給藥裝置、製劑工藝、質量研究、穩定性研究等方面均有其特殊關注點，可對吸入製劑的質量可控性、安全性與有效性產生至關重要的影響，因此質量控制研究部分是吸入製劑的臨床前乃至臨床研究重點之一。
本指導原則是在參考國內外相關指導原則和文獻的基礎上，結合我國吸入製劑研發的現狀，通過分析質量控制研究與安全有效性和質量可控性之間的內在關係而制定的。旨在為藥物研發者在吸入製劑質量控制研究過程提供基本的技術指導，也力求使藥物研發者和評價者對藥物評價過程中需要關注的問題達成共識。
本指導原則所討論內容僅限於經口腔吸入製劑在質量控制研究工作方面的特殊研究內容，經鼻吸入製劑暫不納入本指導原則。其他一般性要求參見國家食品藥品監督管理局頒布的相關指導原則。
由於新製劑技術的不斷湧現以及臨床上的特殊需求，在吸入製劑研發過程中會遇到很多難以預料的問題，因此本指導原則只是一個一般性原則，藥物研發者應從藥物研發的客觀規律出發，具體問題具體分析，必要時根據實際情況採用其他有效的方法和手段進行研究。
本指導原則適用於吸入製劑研發的整個過程。
二、吸入製劑的分類
根據處方、製劑工藝的不同，吸入製劑表現出多種製劑形式，目前國內外有多種劑型名稱並存，相互之間既有交叉也有覆蓋，不利於藥物研發和評價。為此，本指導原則從分類的科學性出發，同時參考國內外指導原則和相關文獻，將吸入製劑分為氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑，以便有針對性地提出各自的質量控制要求。需要說明的是，多數疾病均需定量給藥，因此本指導原則所涉及內容均以定量吸入製劑為對象。
氣霧劑系指將含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同分裝於具有特製閥門系統的耐壓容器中，使用時藉助拋射劑的壓力將內容物成霧狀噴出，吸入後發揮局部或全身治療作用。氣霧劑一般由藥物、輔料、耐壓容器、定量閥門系統和噴射裝置組成。
噴霧劑系指含藥溶液、乳狀液或混懸液置於特製的裝置，使用時藉助適當的霧化系統將內容物呈霧狀釋出，用於患者吸入的製劑。噴霧劑一般由藥物、輔料、容器、霧化裝置等組成。
粉霧劑系指將微粉化的藥物或/和載體以單劑量或多劑量儲庫形式，採用特製的乾粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的製劑。
三、質量控制研究
（一）吸入製劑質量控制的主要指標和參數
根據吸入製劑的製劑特點以及臨床套用特點，氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑的質量控制指標/參數主要有藥物/霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每撳主藥含量/每噴主藥含量/每吸主藥含量、每瓶總撳次/每瓶總噴次/每瓶總吸次，在吸入製劑的處方工藝研究、質量研究和穩定性研究的全過程中都需結合上述四個方面進行具體研究。此外，各具體劑型還有一些個體化要求，如單劑量或多劑量的粉霧劑需考察含量均勻度和排空率。
（二）氣霧劑
1、處方基本組成
氣霧劑按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型氣霧劑。根據處方中輔料的不同，大致可分為四種：（1）藥物、拋射劑系統；（2）藥物、助溶劑、拋射劑系統；（3）藥物、表面活性劑、拋射劑系統；（4）藥物、表面活性劑、助溶劑、拋射劑系統。
2、處方工藝研究
氣霧劑處方工藝研究包括對原料藥和輔料的考察、處方的設計和最佳化、工藝過程中各主要環節對產品質量的影響等研究工作。處方工藝研究與氣霧劑的質量研究、穩定性乃至安全性和有效性密切相關，是製劑質量研究的基礎。
2.1 原料藥
主藥的理化性質對製劑性能有重大影響，因此首先應對其有清晰的了解和認識。影響氣霧劑的理化性質主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末表面特徵、粉末形狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化/或水合狀態等。對於混懸型氣霧劑，可能因藥物在粉碎或貯藏條件下發生轉晶或粒徑發生變化而影響療效。此外，也應考察原料藥的殘留溶劑、雜質限度等。關於原料藥的質量研究、雜質檢查以及殘留溶劑檢查詳見有關指導原則。
2.2 輔料
氣霧劑中添加的輔料均應對呼吸道黏膜和纖毛無刺激性、無毒性，輔料的選擇以及具體用量應在處方篩選以及最佳化過程中確定，但以儘量少加為宜。
2.2.1 拋射劑
拋射劑系氣霧劑中的驅動力。常用的拋射劑有氫氟烷烴類（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）。在處方中常見一種或幾種拋射劑聯合使用，以達到理想的拋射動力和穩定性。原來尚有氯氟烷烴類（CFC 氟里昂）拋射劑，但由於其對臭氧層的破壞和對環境的影響，已被對環境破壞作用小的氫氟烷烴所取代。
2.2.2 其它輔料
氣霧劑根據處方的需要，通常還添加助溶劑、表面活性劑等其他輔料。在處方研究時，應對這些輔料的種類和用量進行篩選確定，以排除對藥品質量的影響。如處方中加入過量的吐溫80可能會使整個體系的粘度增加，在藥物噴射過程中可能由於粘度的變化而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變大、藥物在容器中的殘留量增加等。這些將直接導致給藥劑量的不準確，影響藥物的安全性和療效。
2.3 原輔料的安全性評價
對於未在國內外上市的原料藥/輔料或改變給藥途徑的原料藥/輔料，以及用量超過常規限度的輔料，在用於吸入製劑前應進行吸入途徑的安全性系統研究，不能簡單以其他給藥途徑的安全性資料作為代替。例如可採用合適的細胞模型，通過觀察細胞形態學變化、細胞完整性和細胞活力來判斷待測物質的安全性。
2.4 藥物的粒度及微粉化工藝
根據呼吸道生理結構，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在7μm以下。粒度過大（大於10μm）或過小（小於0.5μm）可能會使藥物不能有效沉積，療效降低。對於混懸型氣霧劑，首先要進行藥物的微粉化處理。對於混懸型氣霧劑，在處方篩選過程中，要求將藥物粉碎在7μm以下，控制微粉化藥物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布數據。
常用的微粉化工藝有研磨法（球磨機、能流磨）、噴霧乾燥法以及結晶法。在微粉化工藝中，對微粉化過程（飼料的速度、空氣壓力、空氣流速、顆粒粉碎循環時間、粉末的粒度、主藥高溫降解情況以及可能的微生物污染等）應該進行系統的研究；特別對於多晶型的藥物，如晶型對藥物的療效有明確影響，則在使用研磨法進行微粉化處理時，應對藥物晶型的變化進行詳細的考察和研究。在利用噴霧乾燥法進行微粉化處理，需要注意無定型物的產生，同時對於此過程可能產生的水分或其他有機溶劑也需要在處方篩選時嚴加控制。此外，也應對微粉化後的粉末的粒度分布、流動性、堆密度、表面電荷、粉末表面的形態等粉體學特性有必要的了解。
2.5 水分和環境濕度的控制
處方中的水分含量較高可能對氣霧劑性能（例如化學穩定性、物理穩定性、可吸入性）有潛在影響。產品中水分的來源主要有：（1）原料和輔料中帶入；（2）生產環境引入；（3）容器和生產用具帶入。所以在處方篩選過程中，應嚴格控制原料藥和輔料的水分，也要避免生產環境以及生產用具、容器中水分的帶進，以最大限度地避免水分帶來的影響。
2.6 藥物的聚集
混懸型氣霧劑的處方篩選過程中應關注藥物的聚集和微晶的增長。作為混懸液，藥物和分散溶媒存在密度差，必然會在一定時間內造成聚集並產生沉降。如果這種沉降現象不能在振搖條件下分散均勻，勢必嚴重影響藥品的使用。
2.7 拋射劑配比
如果單一拋射劑不能滿足臨床使用要求，可能需要不同蒸汽壓的拋射劑混合使用。當兩種拋射劑混合使用時，則應該按照每種拋射劑的蒸汽壓以及所占的摩爾分數，計算混合後的蒸汽壓。通過調節拋射劑的比例以達到適宜的蒸汽壓。
2.8 灌裝工藝
灌裝是氣霧劑生產工藝的重要步驟，灌裝工藝的不同直接影響產品的質量。常用的灌裝工藝有一步冷凍灌裝、兩步壓力灌裝、一步壓力灌裝以及蓋下灌裝四種方法，每一種灌裝工藝都應該結合具體的處方進行考慮和篩選，同時灌裝前應去除溶液型氣霧劑中不溶性微粒。
需要說明的是，由於氣霧劑在使用和貯藏條件下，可能存在以下現象：（1）多次使用後，部分藥液由於拋射劑的壓力降低而殘留在容器中；（2）藥物吸附在容器壁和閥門系統，造成部分藥物無法隨拋射劑噴出，特別是對於混懸型氣霧劑這種現象較易產生；（3）噴射出的藥液附著在噴嘴，沒有完全被患者吸入；（4）由於閥門系統的密封性不好，導致拋射劑在貯藏條件下的泄漏，使部分藥物殘留在容器中而無法使用。因此氣霧劑在使用過程中，可能導致實際噴出的藥量低於從閥門系統給出的劑量。更進一步的，當藥物噴入口腔時，也會因藥物沉積於口腔等部位而導致進入有效部位的劑量進一步降低。基於此，在處方篩選和研究時應該綜合質量研究以及臨床研究的結果，全面分析不同因素導致的損失，適當增加裝量。
2.9 其他
應對氣霧劑的生產過程中的裝量差異、含量、水分、雜質、溶液型氣霧劑的滲透壓、閥門系統的測定、密封性等進行線上控制。通過關鍵工藝和參數對氣霧劑質量的研究，建立合理的工藝控制指標，這為保證產品質量的一致性以及良好的重現性提供數據支持。相應要求可參見《化學藥物製劑研究基本技術指導原則》。
3、質量研究和質量標準
3.1 研究項目的確定
氣霧劑的質量研究既應該體現出處方研究的結果，又能為製備工藝的過程控制提供技術參數，同時又應該反映出產品的內在質量並為制定質量標準提供依據。
在開始進行臨床研究和治療等效性試驗前，對氣霧劑的質量情況應當有全面和清晰的了解。
3.2 主要研究內容
氣霧劑的質量研究可以分為製劑內容物特性研究和與特製的裝置相關的研究兩部分。
製劑內容物的特性研究包括藥液性狀、鑑別、檢查和含量測定，相關要求可參照相關技術指導原則進行。以下列出氣霧劑的質量研究關鍵項目。
3.2.1 最低裝量
氣霧劑在製備過程中應該對產品的最低裝量進行線上檢查和驗證，在檢查最低裝量的同時，氣霧劑的含量均勻性和噴出後的藥物粒度或霧滴粒度也應該符合要求。
3.2.2 泄漏率
泄漏率是體現氣霧劑密封性的重要指標。泄漏率對每撳主藥含量、含量均勻性、噴出藥物/霧滴的粒徑密切相關。泄漏率是穩定性實驗重要檢查項目。在相同的實驗條件以及容器和閥門系統一定的情況下，藥品在有效期內的泄漏率與裝量直接相關。因而在穩定性實驗中檢查藥品的泄漏率非常必要。泄漏率的具體測定方法以及評判標準可以參考現行版中國藥典的有關內容。
3.2.3 每撳主藥含量
由於每撳主藥含量是處方因素的綜合體現，也是容器和閥門系統質量的體現，因而該項是氣霧劑重要的過程控制和終點控制項目之一。通過對批間和批內每撳主藥含量的測定，可以有效的控制產品的質量，保證臨床給藥的一致性，確保臨床療效。每撳主藥含量的測定方法可以參考現行版中國藥典或其它文獻方法。
3.2.4 含量均一性
除進行每撳主藥含量檢查外，建議在確定的最佳檢查條件下進行含量均一性（Spray Content Uniformity，SCU）檢查，評估同一容器初始和後期多撳的藥物含量的一致性，及容器之間和批次之間的均一性，該項研究可以從整體上反映製劑處方、生產工藝、給藥裝置等因素變化對給藥劑量的影響。每撳含量均一性測定應當在標示噴次的初始和終末檢查。
3.2.5 每瓶總撳數
為保證每瓶氣霧劑的給藥次數不低於規定的次數，需要進行每瓶總撳數的測定。每瓶總撳數與每撳主藥含量一樣，也是氣霧劑重要的檢查和控制項目。影響每瓶總撳數的主要因素有：生產過程中的裝量差異以及泄漏率。相應檢查方法可參考現行版中國藥典的有關內容。
3.2.6 霧滴的粒度或粒度分布
由於藥物隨拋射劑噴出後，藥物的粒度除與處方因素（原料藥的粒度分布、水分、粘度、表面活性劑的使用、拋射劑等）有關外，閥門系統、環境溫度等也對藥物粒度具有較大影響。因此，從質量控制的角度出發，氣霧劑噴出後的霧滴粒度以及粒度分布的測定非常重要。目前其測定方法有顯微鏡測定法、撞擊器法、光學測定法等。
顯微鏡測定方法簡單，可觀察顆粒的形狀以及判斷分散情況，有些顯微鏡系統還可用圖像分析來獲得數量分布。但這種方法只檢查相對較少的顆粒，有可能採樣不具有代表性，同時測得的也是靜態粒徑。
撞擊器法系將氣霧劑經過一系列的不同粒徑過濾器收集後採用專一性的理化方法測定藥物含量，根據每一級的相應粒徑可以獲得空氣動力學粒度直徑分布。本法獲得的藥物分布數值不受顆粒中輔料等的影響，重現性和穩定性強，是目前用於評價吸入製劑的較好方法，但工作量大、耗費時間，其中空氣流速是影響測定的主要因素。測定裝置可參見附錄（一）。
光學顆粒測定方法主要有雷射衍射測定法和雷射飛行時間測定法，可以作為氣霧劑空氣動力學粒度以及粒度分布研究的方法。
由於不同氣霧劑在給藥設計和操作模式上可能存在很大差別，沒有一種單一的方法能滿足吸入製劑研究和成品質量控制的所有要求。基於這一原因，在吸入劑研究過程中，可以根據本身具有的條件和需要，選擇合適的粒度和粒度分布測定方法。
粒度測定可採用現行版中國藥典收載方法進行測定，以控制最終質量。
3.2.7 藥物在裝置中的殘留
由於藥物隨拋射劑噴射出容器時，可能在閥門系統的“死腔”沉積或滯留，致使一部分藥物無法噴出，此外噴出的藥物可能因為噴嘴的大小、形狀以及劑型因素（如藥物顆粒在噴嘴處聚集，較大的顆粒鑲嵌在噴嘴處、顆粒之間的靜電作用等），也使部分藥物殘留在噴嘴處，而無法被患者吸入，對於這些部位的藥物殘留，應該在處方篩選以及製備工藝中檢查測定。通過試驗可以確切了解藥物每噴撳出量，並為臨床給藥的準確性提供依據。
3.2.8 分散性試驗
使用前需要振搖的混懸型氣霧劑可能由於藥物顆粒沉降而聚集成塊，故需進行分散性試驗。同時對處方中可能存在的表面活性劑在過度振搖可能發泡而帶來的每撳主藥含量的不準確，也應該在質量研究過程中予以研究。可以每撳主藥含量以及藥物/霧滴的粒度及粒度分布、噴射模式等為考察指標。通過考察，既應能夠確認通過合適的振搖，藥物是否可以重新分散，又應能夠確定合適的振搖方式。
3.2.9 噴射模式（Spray Pattern）
為驗證氣霧劑批間和批內動態噴射狀態的一致性或均勻性，還可在條件允許的前提下對氣霧劑的噴射模式進行研究。氣霧劑的噴射模式除與閥門系統、噴口的大小、形狀有關外。與拋射劑的蒸汽壓、藥物顆粒的大小以及處方組成等也有關係。
噴射模式試驗可以通過以下幾個技術參數評估，（1）噴嘴到靶板的噴射距離；（2）同一噴射模式下的噴射次數；（3）靶板與噴嘴的相對位置和方向；（4）噴霧的視覺體現。測定裝置可參見附錄（二）。
3.2.10 低溫條件下的質量研究
由於拋射劑的蒸汽壓隨溫度降低而降低，而溶液的粘度則隨著溫度的降低而增加，故在低溫條件下，對氣霧劑各檢查項目均有一定的影響。為保證氣霧劑在不同溫度條件下的使用，需要考察在低溫條件下影響氣霧劑質量的含量均勻性、每撳主藥含量、霧滴的粒度及粒度分布各項指標，了解低溫條件對使用的影響。
3.3 質量標準項目的選擇和設定
質量標準項目的選擇和設定需結合製劑特性、給藥裝置的性質、製劑工藝、原輔料特性等因素綜合進行，兼顧特殊和一般性研究項目，以保證製劑質量穩定，給藥劑量準確和重現。
4、穩定性研究
作為氣霧劑，其穩定性研究設計要點、試驗方法以及數據分析，均應參照《化學藥物穩定性研究技術指導原則》的要求執行。但也應該從氣霧劑的劑型特點，對穩定性研究的實驗方法進行適當的調整。比如，氣霧劑除了進行加速試驗和長期試驗，為考察在不同環境和溫度情況下閥門系統的密封性以及對產品關鍵檢查項目（每撳主藥含量、霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每瓶總撳數、微生物限度等）的影響，需要進行樣品的低溫試驗和溫度循環試驗。通過上述實驗可以為氣霧劑的臨床使用提供信息。
此外對於混懸型氣霧劑，由於藥物的沉積，可能在不同放置狀態對氣霧劑的質量產生影響，所以應該在穩定性研究實驗考察不同放置狀態，如倒立、側放、直立等情況下對氣霧劑關鍵檢查項目的影響。
（三）噴霧劑
1、處方組成
噴霧劑按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型。噴霧劑的處方組成與氣霧劑比較，除沒有拋射劑外，其它組成基本一致。噴霧劑一般由藥物、溶劑、助溶劑、表面活性劑組成，有時根據藥物理化性質的不同加入穩定劑。如使用防腐劑，應關注其對安全性的影響。
2、處方工藝研究
由於噴霧劑的處方組成與氣霧劑相比除沒有拋射劑外，其它組成基本一致，故有關原料藥、輔料、霧滴的粒度和粒度分布以及微粉化工藝、藥物的聚集、灌裝工藝以及其他方面均參見氣霧劑有關內容。
3、質量研究和質量標準
3.1 研究項目的確定
噴霧劑主要研究項目與氣霧劑相似，可以參照氣霧劑相關章節進行研究。但由於噴霧劑與氣霧劑在製劑特性、輔料組成、包裝容器等方面存在差異，研究項目的選擇還需考慮結合製劑特點進行。
在開始進行臨床研究和治療等效性試驗前，對噴霧劑的質量情況應當有全面和清晰的了解。
3.2 主要研究內容
噴霧劑部分項目要求與氣霧劑相同，但也有其關鍵研究項目。
3.2.1 每噴噴量及每噴主藥含量
由於每噴噴量是處方因素的綜合體現，也是容器和閥門系統質量的體現，因而該項是噴霧劑重要的過程控制和終點控制項目之一。通過對批間和批內每噴噴量的測定，為處方篩選等提供依據，同時保證臨床給藥的一致性，確保臨床療效。每噴噴量的測定方法可以參考現行版中國藥典或其它文獻方法。除另有規定外，凡測定每噴主藥含量的噴霧劑，可不再進行每噴噴量的測定。
3.2.2 每瓶總噴次
為保證每瓶噴霧劑的給藥次數不低於規定的次數，需要進行每瓶總噴次的測定。每瓶總噴次與每噴噴量一樣，也是噴霧劑重要的檢查和控制項目。相應檢查方法可參考現行版中國藥典的有關內容。每瓶總噴次均應不少於每瓶標示總噴次。
3.2.3 失重檢查
吸入噴霧劑放置過程中的密閉性，包括採用不同放置方式（如倒置、斜置等方式）下的密閉性是需要進行研究的內容，可通過失重檢查進行評估。與氣霧劑和粉霧劑不同，一些吸入噴霧劑可以選擇半透性容器，對於此類製劑，可以通過失重檢查評估容器對水蒸汽的透過作用和外層容器的保護作用。還可進一步判斷蒸發失重引起含量增加和降解作用引起含量下降等對測定的影響。
需注意對研究數據的積累和匯總分析。
3.2.4 其他
關於最低裝量、霧滴的粒度及粒度分布、藥物在裝置中的殘留、分散性試驗、噴射模式、低溫條件下的質量研究等參見氣霧劑相關內容。pH值的測定參見相關指導原則。
3.3 質量標準項目的選擇和設定
質量標準項目的選擇和設定需結合製劑特性、給藥裝置的性質，製劑工藝、原輔料特性等因素綜合進行，兼顧特殊和一般性研究項目，以保證製劑質量穩定，給藥劑量準確和重現。
4、穩定性試驗
噴霧劑穩定性研究基本原則和方法總體上可參照氣霧劑相關內容。需要注意的是，對於採用半透性容器的製劑，需注意失重檢查，加速試驗可在40℃±2℃/RH25%以下進行，以評估容器對水蒸汽的傳遞性質及外層容器的保護作用，對於處方中使用防腐劑等的，需在試驗中注意對其含量的檢查，以反映其對製劑穩定作用的變化。
（四）粉霧劑
1、處方基本組成
粉霧劑按照處方組成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲庫型）兩種。根據藥物與輔料的組成，粉霧劑的處方一般可分為：（1）僅含微粉化藥物的粉霧劑；（2）藥物加適量的輔料，如潤滑劑和助流劑，以改善粉末之間的流動性；（3）一定比例的藥物和載體均勻混合體；（4）藥物、適當的潤滑劑、助流劑以及抗靜電劑和載體的均勻混合體。
2、處方工藝研究
粉霧劑的處方應主要針對影響粉霧劑質量以及穩定性的因素加以研究。雖然粉霧劑的處方較簡單，但影響處方的因素較多。這些都需要在處方研究予以考慮，在粉霧劑的處方研究中主要考慮以下問題。
2.1 原料藥
參見氣霧劑有關內容。
2.2 輔料
2.2.1 載體
粉霧劑常用的載體為乳糖，乳糖作為口服級藥用輔料已收載於多國藥典，但作為粉霧劑的載體，除符合藥典標準外，還應該針對粉霧劑的劑型特點做出進一步的要求。例如，表面光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離；不同形態的乳糖和無定形態的乳糖，對微粉的吸附力可能不同，就可能導致粉霧劑在質量和療效上的差異；所以作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外，還需要對乳糖的粉體學特點如形態、粒度、堆密度、流動性等進行研究。
甘露醇、胺基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載體。對於採用其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用於吸入給藥途徑，同時還應該關注所選用的載體的安全性。
2.2.2 其它輔料
粉霧劑除了加入一定量的載體外，有時為了改善粉末的粉體學特性、改善載體的表面性質以及抗靜電性能，以便得到流動性更好、粒度分布更均勻的粉末，常在處方中加入一定量的潤滑劑、助流劑以及抗靜電劑等。
上述輔料也通過試驗或文獻確認其可用於吸入給藥途徑。對於國內外均未見在吸入製劑使用的輔料，需要提供相應的安全性數據。
2.3 藥物和輔料的微粉化
2.3.1 微粉化工藝和粉體學測定
微粉化工藝參見氣霧劑有關內容。
在獲得微粉化產物後，由於藥物的微粉化粉末之間、粉末與輔料以及與容器系統之間複雜的相互作用可能直接關係到產品的質量甚至安全性和有效性，故需對微粉化處理後藥物的粉體學特性進行研究測定。粉體學參數一般包括：（1）粉體的粒徑以及分布測定。（2）充填粉體臨界相對濕度的測定。藥物在進行微粉化處理後，由於比表面積的增大，吸濕性可能明顯發生變化，而水分又是粉霧劑嚴格控制的檢查項目，所以應該測定微粉化藥物的臨界相對濕度（Critical Relative Humidity，CRH）。
此外，如有試驗條件，可進行：（1）堆密度和孔隙率。孔隙率是指基體中形成的空隙體積占總體積的比率。藥物進行微粉化處理後，其堆密度、孔隙率均發生較大的變化，可能造成藥物與輔料的密度差，造成混合均勻性上的困難。所以微粉化的藥物應該進行堆密度和孔隙率測定。（2）製劑粉體流動性測定。在重力、范德華力、靜電作用及毛細作用力的影響下，粉霧劑內的不同粉末會表現出不同的流體動力學性質，可通過休止角確定；（3）粉體荷電性的測定。不同的微粉化處理方法可能得到不同電荷的粉末，而靜電作用對主藥顆粒、輔料顆粒、以及容器內表面間的吸引和附著有重要影響，所以可對粉體的表面電荷進行測定，可通過測定表面電位的方法確定；（4）粉體的比表面積。藥物經過微粉化處理後，由於其比表面積增大，存在較大的表面自由能，其吸附性會有明顯的變化，從而對粉霧劑的質量產生較明顯的影響，故可對比表面積進行測定。
2.3.2 載體和輔料的粉碎
改善粉末流動性最常用的方法就是加入一些粒徑較大的顆粒作為載體或輔料。不同粒度的載體對微粉化藥物的吸附力不同。太細的載體或輔料與微粉化的藥物吸附力過強，並且可能進入肺部，導致安全性隱患，所以載體和輔料的粉碎粒度需要進行篩選，以滿足粉末流動性和給藥劑量均勻性的要求。
2.4 藥物與載體的比例
對於在處方中加入載體的粉霧劑，需要在處方工藝篩選中考察藥物與載體的不同比例對有效部位沉積量的影響。
2.5 藥物與載體的混合方式
不同的混合方式對粉霧劑有效部位沉積率有影響。所以在處方工藝篩選中應注意混合方式和混合時間對產品質量的影響。
2.6 水分和環境濕度的控制
水分對粉霧劑的質量具有較大的影響，水分含量較高直接導致粉體的流動性降低，粒度增大，影響產品的質量。所以在處方篩選過程中，應保證原料藥的水分保持一定，對微粉化的藥物及輔料的水分進行檢查。同時在混合和灌裝過程中，應控制生產環境的相對濕度，是環境濕度低於藥物和輔料的臨界相對濕度。對於易吸濕的成分，應採用一定的措施保持其乾燥。
2.7 其它
參見氣霧劑有關內容。
3、質量研究和質量標準
3.1 研究項目的確定
粉霧劑部分研究項目與氣霧劑相似，可以參照氣霧劑相關章節進行研究。但由於粉霧劑與氣霧劑在製劑特性、輔料組成、包裝容器等方面存在差異，研究項目的選擇還需考慮結合製劑特點進行。
在開始進行臨床研究和治療等效性試驗前，對粉霧劑的質量情況應當有全面和清晰的了解。
3.2 主要研究內容
粉霧劑的質量研究可以分為製劑內容物特性研究和與特製的裝置相關的研究兩部分。
製劑內容物的特性研究包括粉體性狀、鑑別、檢查和含量測定等，相關要求可參照相關技術指導原則進行，以下列出粉霧劑的質量研究特殊項目。
3.2.1 每吸主藥含量（儲庫型）
由於每吸主藥含量是處方因素的綜合體現，也是容器和閥門系統質量的體現，因而該項是粉霧劑重要的過程控制和終點控制項目之一。通過對批間和批內每吸主藥含量的測定，可以有效的控制產品的質量，保證臨床給藥的一致性，確保臨床療效。每吸主藥含量的測定方法可以參考現行版中國藥典或其它文獻方法。
3.2.2 每瓶總吸次（儲庫型）
為保證每瓶粉霧劑的給藥次數不低於規定的次數，需要進行每瓶總吸次的測定。每瓶總吸次與每吸主藥含量一樣，也是粉霧劑重要的檢查和控制項目，相應檢查方法可參考現行版中國藥典的有關內容。每瓶總吸次均應不少於每瓶標示總吸次。
3.2.3 含量均勻性（膠囊型和泡囊型）
對於單劑量給藥的膠囊型和泡囊型粉霧劑，為了保證每一劑量給藥的準確性，應進行含量均勻性檢查，相應檢查方法可參考現行版中國藥典的有關內容。
3.2.4 排空率
對於單劑量給藥的膠囊型和泡囊型粉霧劑，為了保證每一劑量給藥的準確性，應進行排空率檢查，相應檢查方法可參考現行版中國藥典的有關內容。
3.2.5 水分
水分對粉霧劑的粒徑分布、霧化程度、含量均勻度、結晶度、穩定性及微生物污染等方面均有顯著影響，因此應對粉霧劑的水分進行嚴格控制, 相應檢查方法可參考現行版中國藥典的有關內容。
3.2.6 其它
關於粉末的粒度及粒度分布、藥物在裝置中的殘留等參見氣霧劑有關內容。
3.3 質量標準項目的選擇和設定
質量標準項目的選擇和設定需結合製劑特性、給藥裝置的性質，製劑工藝、原輔料特性等因素綜合進行，兼顧專屬性和一般性研究項目，以保證製劑質量穩定，給藥劑量準確和重現。
4、穩定性試驗
粉霧劑穩定性研究基本原則和方法總體上可參照氣霧劑相關內容。對於膠囊型粉霧劑，應關注囊殼吸水對製劑性能的影響；對於多劑量貯庫型粉霧劑，建議另外在除去裝置瓶蓋的條件下進行濕度影響試驗，以考察在患者使用不當時製劑對水分的敏感性。
對於採用半透性容器的製劑，需注意藥物吸濕，加速試驗可在40℃±2℃/RH75%進行，以評估容器對水蒸汽的傳遞性質以及外層容器的保護作用。
四、需要關注的幾個問題
吸入製劑需藉助特殊裝置通過使用者主動呼吸後進入體內發揮藥效，因此需要特別關注吸入製劑的容器系統以及患者的具體情況對質量控制方面的影響；同時，產品變更與質量控制研究之間的關係也需要明確。
（一）直接接觸藥品的容器系統的一般考慮
吸入製劑的容器系統各組成部件均應採用無毒、無刺激性、性質穩定、與藥物不起相互作用的材料製備。
作為直接接觸藥品的包裝材料，吸入製劑的容器系統有別於其它劑型，其容器系統既作為吸入製劑的承載體，又可控制藥物定量進入體內發揮藥效，因此它對吸入製劑的質量以及產品的安全有效性起著決定性作用。吸入製劑所採用的容器系統應當可以不連續、精確地釋放一定狀態的小劑量藥物成分。吸入製劑的給藥劑量依賴於所用裝置包括閥門系統、噴嘴、泵等的設計、性能和重現性，在確定採用何種裝置前，對裝置的外觀、材料、各項性能指標等需要有全面的了解，同時根據藥物組方的特性如處方與容器系統的相容性、黏度、密度、表面張力、流變學特性等選擇合適的裝置，以保證給藥劑量的準確性能夠防止患者按說明書使用時給藥劑量出現偏差，滿足治療的需求。
此外，為了用藥安全，對於容器系統中可能在生產、貯藏過程中出現浸出物的，應考慮對浸出物進行研究。這項研究可以通過在穩定性研究的加速試驗和留樣試驗的有代表性的時間點或末期測定藥物或空白對照中的浸出物達穩態水平來進行分析。如果研究結果提示有浸出物，應進行進一步的毒理學研究，確認浸出物水平符合安全性要求。
對於帶有可替換容器且依靠裝置計量的產品，整套容器系統只能和已經經過研究的藥物組方配合使用，而不能和其他的未經過研究的藥物組方配合使用，即採用何種容器系統與藥物及其處方密切相關。
對於多劑量給藥的產品，建議使用可調的活動計量裝置以提高病患的適應性。必要時，建議採用帶用防止無意識的偶然的多次給藥和連續吸入作用的安全性裝置。
如容器系統需反覆多次使用，則建議建立各項性能參數的控制標準。這項研究既可以用於在容器系統使用的全過程中控制該裝置的質量，也可以用於決定更換容器系統的時間間隔。
（二）患者的具體情況
吸入製劑的臨床治療效果不僅僅與製劑本身有關，也與使用者的主動呼吸情況，如使用者的性別、年齡、病理狀況、呼吸的深度、力度、速度、持續時間等密切相關。因此必要時需要通過考察使用者的呼吸情況對給藥劑量和臨床療效的影響，以決定是否需採用相應的措施保證給藥的準確性。
吸入製劑的給藥情況與使用者對裝置的操作情況，如使用者嘴部與裝置的接觸情況（包括使用時嘴部與裝置的閉合情況或者裝置深入嘴部的情況）、使用者的呼吸與裝置操作的協調一致性、使用者對裝置的操作正確與否等密切相關。需要保證所用使用者都具有正確操作裝置的能力。如果必要，需要通過專門的訓練以保證使用者能夠正確操作裝置。
此外應結合患者使用情況對於容器性能是否產生影響加以考慮，需要通過合適的試驗來進行驗證。可以通過對臨床研究中使用的裝置在使用後再次測定相關的各項性能參數，比如每撳主藥含量/每噴主藥含量/每吸主藥含量、粒度分布、水分、微生物限度等進行考察。
（三）產品變更與質量控制研究的關係
吸入製劑產品在獲得上市許可後，仍有多種可能需進行多方面的變更。研發者應判斷變更的程度，制定相應的研究方案，並通過試驗結果進行調整。如已上市吸入製劑變更拋射劑，從CFC變更為HFA，為保持氣霧劑的臨床分散度的一致性，應通過變更前後的產品進行全面的質量對比研究，根據蒸汽壓等指標進行篩選，選擇一種或幾種拋射劑聯合使用，以達到與原產品一致的拋射動力和穩定性，從質量的角度儘可能保證變更前後產品安全有效性方面的一致。但應當指出，變更前後樣品質量的等同，並不能完全說明二者在有效性和安全性方面可以相互替代。還應針對藥品的特點進行具體分析，必要時採用臨床研究來進一步確認變更的合理性。
五、參考文獻
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3. EMEA Concept Paper on The Development of A Committee For Propriety Medicinal Products (CPMP) Note For Guidance On Requirements For Pharmaceutical Documentation For Metered Dose Inhalers, Nov. 1999
4. EMEA Guideline for PMS Studies for Metered Dose Inhalers with New Propellants
5. EMEA Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) Concept Paper on 1. The Revision of the CPMP Notes for Guidance on Dry Powder Inhalers and Pressurized Metered Dose Inhalers; 2. The Development of A CPMP Guideline on Nasal Products, Products for Nebulization, and Hand-Held Nebulizer Products, Apr. 2004
6. EMEA Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products, Feb. 2005
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8. EMEA Guideline for PMS Studies for Metered Dose Inhalers with New Propellants
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10. FDA Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, May 1999
11. FDA Guidance for Industry Inhalation Drug Products Packaged in Semi-permeable Container Closure Systems, July 2002
12. FDA Guidance for Industry Changes to an Approved NDA or ANDA, Nov. 1999
13. FDA Guidance for Industry Integration of Dose-Counting Mechanisms into MDI Drug Products, March 2003
14. FDA Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, And Spray Drug Products ― Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, July 2002
15. FDA Guidance for Industry Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products, October 1998
16、中國藥典2005年版二部
17、歐洲藥典第四版
18、美國藥典28版
六、附錄
（一）撞擊分級取樣器
撞擊分級取樣器是測定動態霧滴粒度的有效實驗方法。該裝置依據空氣動力學原理，可以將拋物內射出的藥物顆粒或霧滴分級截留在不同的取樣器中並收集，通過測定不同分餾器中的藥物粒度，可以比較全面的了解藥物的動態粒度分布，尤其適合測定粒度小的部分的空氣動力學顆粒直徑分布。為了保證測定的準確性並具有較好的重現性，在使用多級撞擊分級取樣器測定粒度分布時，需要對撞擊器的氣流速度、測定持續時間、膨脹室的形狀以及容積等進行校對，確定操作步驟、附屬設備。此外，測定過程環境濕度和溫度對測定的結果也有影響。
（二）噴霧幾何學（Plume Geometry）
噴霧幾何學研究是評價噴射模式的一種可行方式，可以通過高速照相、攝影等特定技術進行分析，觀察氣霧劑噴出的藥物/霧滴形成的噴霧形狀和其隨時間的變化。由於噴霧幾何法不能區分氣霧劑噴出的具體成份，也不能反映霧滴中藥物的密度分布情況，只是整體上反應氣霧劑噴射模式，可部分作為吸入製劑藥物/霧滴分布研究的補充。同時，該項研究有助於更好地反映不同產品間或產品變更前後的藥物/霧滴分布情況，降低後續研究工作的風險。
七、著者
《吸入製劑質量控制研究技術指導原則》課題研究組
