司他夫定膠囊，適應症為本品適用於 HIV （人免疫缺陷病毒）感染者的聯合用藥。
基本介紹
- 藥品名稱：司他夫定膠囊
- 藥品類型：處方藥、基本藥物、醫保工傷用藥
- 用途分類：逆轉錄酶抑制藥
成份,性狀,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,
成份
本品主要成分為司他夫定。
化學名稱：2',3'-雙脫氫-3'-脫氧胸苷。
分子式：C10H12N2O4
分子量：224.21
化學名稱：2',3'-雙脫氫-3'-脫氧胸苷。
分子式：C10H12N2O4
分子量：224.21
性狀
本品為膠囊劑，內容物為白色或類白色顆粒或粉末。
適應症
本品適用於 HIV （人免疫缺陷病毒）感染者的聯合用藥。
用法用量
本品用藥間隔為 12 小時，服藥與進餐無關。
成人 ：體重≥ (greater than or equal to) 60 kg ， 1 次 40 mg ， 1 日 2 次 ；體重 [60 kg ， 1 次 30 mg ， 1 日 2 次。
兒童 ：體重 <30 kg ， 1 次 1 mg/kg ， 1 日 2 次 ；體重 ≥ (greater than or equal to) 30 kg ，按照成年患者給藥。
劑量調節 ：患者服藥後若出現手足麻木、刺痛，需注意外周神經病變。這些症狀在少年兒童中難以發現。若治療中出現以上症狀，應立即終止司他夫定的治療，症狀可自動消失。但在某些病例中症狀會加劇。待症狀完全消失後，成年人可用以下劑量繼續服藥 ：體重≥ (greater than or equal to) 60 kg ， 1 次 20 mg ， 1 日 2 次 ；體重 <60 kg ， 1 次 15 mg ， 1 日 2 次。
兒童用量為推薦劑量的一半。
繼續使用本品後，若再發生神經病變，需考慮完全停止本品治療。
腎功能不全者 ：腎功能不全者用量如下 ：
體重≥ (greater than or equal to) 60 kg ，肌酐清除率 ]50 mL/min 者 - 40 mg/12 小時，肌酐清除率為 26-50 mL/min 者 - 20 mg/12 小時，肌酐清除率為 10-25 mL/min 者 - 20 mg/24 小時 ；
體重 <60 kg ，肌酐清除率 ]50 mL/min 者 - 30 mg/12 小時，肌酐清除率為 26-50 mL/min 者 - 15 mg/12 小時，肌酐清除率為 10-25 mL/min 者 - 15 mg/24 小時。
血透患者 ：推薦劑量為：體重 ≥ (greater than or equal to) 60 kg ， 20 mg/24 小時 ；體重 <60 kg ， 15 mg/24 小時，在完成血透後或非血透日的同一時間服用。
成人 ：體重≥ (greater than or equal to) 60 kg ， 1 次 40 mg ， 1 日 2 次 ；體重 [60 kg ， 1 次 30 mg ， 1 日 2 次。
兒童 ：體重 <30 kg ， 1 次 1 mg/kg ， 1 日 2 次 ；體重 ≥ (greater than or equal to) 30 kg ，按照成年患者給藥。
劑量調節 ：患者服藥後若出現手足麻木、刺痛，需注意外周神經病變。這些症狀在少年兒童中難以發現。若治療中出現以上症狀，應立即終止司他夫定的治療，症狀可自動消失。但在某些病例中症狀會加劇。待症狀完全消失後，成年人可用以下劑量繼續服藥 ：體重≥ (greater than or equal to) 60 kg ， 1 次 20 mg ， 1 日 2 次 ；體重 <60 kg ， 1 次 15 mg ， 1 日 2 次。
兒童用量為推薦劑量的一半。
繼續使用本品後，若再發生神經病變，需考慮完全停止本品治療。
腎功能不全者 ：腎功能不全者用量如下 ：
體重≥ (greater than or equal to) 60 kg ，肌酐清除率 ]50 mL/min 者 - 40 mg/12 小時，肌酐清除率為 26-50 mL/min 者 - 20 mg/12 小時，肌酐清除率為 10-25 mL/min 者 - 20 mg/24 小時 ；
體重 <60 kg ，肌酐清除率 ]50 mL/min 者 - 30 mg/12 小時，肌酐清除率為 26-50 mL/min 者 - 15 mg/12 小時，肌酐清除率為 10-25 mL/min 者 - 15 mg/24 小時。
血透患者 ：推薦劑量為：體重 ≥ (greater than or equal to) 60 kg ， 20 mg/24 小時 ；體重 <60 kg ， 15 mg/24 小時，在完成血透後或非血透日的同一時間服用。
不良反應
15-21% 的病人出現外周神經症狀，另外常出現的不良反應有過敏反應、寒顫、發熱、頭疼、腹痛、腹瀉、噁心、失眠、厭食。低於 1% 的病例出現胰腺炎，另有貧血、白細胞缺乏症和血小板缺乏症，乳酸性酸中毒、肝脂肪變性、肝炎和肝功能衰竭、肌肉疼痛。其它可見焦慮、抑鬱、神經炎、眩暈、嗜睡、神經痛、精神錯亂、哮喘、呼吸困難。
禁忌
對本品過敏者禁用。
注意事項
警惕外周神經痛 ：外周神經痛表現為手腳麻木、刺痛。有外周神經痛病史的病人發病率較高，應酌情調整劑量，並謹慎使用任何會加劇外周神經痛的藥物。
乳酸性酸中毒/脂肪變性重度肝腫大 ：包括司他夫定在內的抗逆轉錄酶核苷類似物單獨或聯合用藥會產生乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大，甚至致命的病例均有報導。這些病例多發於婦女。當給予任何病人以司他夫定時，應小心，特別是對已發現肝疾病的患者 。病人一旦在臨床或實驗中發現乳酸性酸中毒或脂肪變性重度肝腫大應停止用藥。
胰腺炎 ：胰腺炎可能致命，與去羥肌苷和/或羥基脲聯用時發生胰腺炎的幾率增高。故有胰腺炎史或先期症狀出現時，應立即停止用藥。
本藥不能治癒 HIV 感染，患者仍可能患 HIV 感染引起的疾病，如機會致病菌感染，另外，本藥也不能預防 HIV 通過性接觸或血液傳染。
乳酸性酸中毒/脂肪變性重度肝腫大 ：包括司他夫定在內的抗逆轉錄酶核苷類似物單獨或聯合用藥會產生乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大，甚至致命的病例均有報導。這些病例多發於婦女。當給予任何病人以司他夫定時，應小心，特別是對已發現肝疾病的患者 。病人一旦在臨床或實驗中發現乳酸性酸中毒或脂肪變性重度肝腫大應停止用藥。
胰腺炎 ：胰腺炎可能致命，與去羥肌苷和/或羥基脲聯用時發生胰腺炎的幾率增高。故有胰腺炎史或先期症狀出現時，應立即停止用藥。
本藥不能治癒 HIV 感染，患者仍可能患 HIV 感染引起的疾病，如機會致病菌感染，另外，本藥也不能預防 HIV 通過性接觸或血液傳染。
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚未對妊娠婦女套用本品進行嚴格的研究，除非特殊需要，妊娠婦女建議不要服用本品。
兒童用藥
臨床研究表明，與成人沒有顯著差異。
老年用藥
目前未在 65 歲以上老年患者中進行臨床研究，但老年人通常有腎功能衰退，應注意調整劑量。
藥物相互作用
藥物相互作用研究證明以下藥物與司他夫定沒有顯著的臨床藥代動力學影響 ：去羥肌苷、拉米夫定、奈韋拉平。齊多夫定會競爭性抑制司他夫定的磷酸醯化，因此禁止與齊多夫定聯合用藥。
藥物過量
曾報導成年患者服用 12-24 倍推薦劑量未顯示任何劇烈的毒性。長期過量服用會引起周圍神經痛及肝功能損害。司他夫定可由血液透析除去，但腹膜透析能否除去還未研究。
藥理毒理
作用機制 ：司他夫定是胸苷、核苷類似物，可抑制 HIV 病毒在人體細胞內的複製。司他夫定通過細胞激酶磷酸化，形成司他夫定三磷酸鹽而發揮抗病毒活性。司他夫定三磷酸鹽通過以下兩種機理抑制 HIV 的複製 ：⑴通過與天然底物三磷酸脫氧胸苷酸競爭，抑制 HIV 逆轉錄酶的活性（ Ki=0.0083-0.032 uM ）； ⑵ 由於司他夫定缺乏 DNA 延伸所必需的 3''- 羥基，因此可通過終止 DNA 鏈抑制病毒 DNA 鏈的延伸。此外，司他夫定三磷酸鹽也抑制細胞 DNA 聚合酶 β 和 γ ，並顯著地減少線粒體 DNA 的合成。
在體外對 HIV 敏感性 ：司他夫定抗 HIV 活性在體外與人體內二者之間的關係未建立。司他夫定在體外抗 HIV 活性是用外周血液單核細胞及淋巴細胞系來評價的。實驗表明 ED 50 （半數抑制濃度）範圍為 0.009-4 mM 。在體外測試，司他夫定分別與去羥肌苷及扎西他賓聯合用藥，可增強或協同抗 HIV 的活性。司他夫定與齊多夫定聯合用藥增強或對抗活性取決於因素測試的摩爾濃度比。司他夫定在體外對 HIV 的敏感性及人體內抑制 HIV 的複製之間的關係還未建立。
耐藥性 ：對司他夫定敏感性降低的 HIV 病毒的分離在體外及病人中進行。司他夫定治療患者 HIV 的表型分析說明， 20 例中有 3 例分離，司他夫定的體外敏感性降低了 4-12 倍。引起這些敏感性變化的遺傳因素還未得到證實。
交叉耐藥性 ： 11 例中有 5 例在司他夫定治療後對齊多夫定有中度的耐藥性，而 11 例中有 3 例對去羥肌苷有中度耐藥性。這些發現與臨床的關係還不清楚。
致癌作用、致突變作用和生育力損害 ：一項為期 2 年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨床推薦劑量的 39 倍和 168 倍時（此倍數系據兩者總吸收量，即 AUC 的比例），均無發現致癌作用。當司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達到臨床推薦劑量的 250 倍和 732 倍時，小鼠和大鼠中出現良性和惡性肝臟腫瘤，雄性大鼠出現尿路膀胱腫瘤。
在 Ames 試驗、大腸桿菌反向突變試驗和 CHO / HGPRT 哺乳類細胞前向突變試驗，無論有無代謝活化，司他夫定均無致突變作用。在體外人類淋巴細胞致畸變試驗、小鼠成纖維細胞試驗和體內小鼠微核試驗，司他夫定均呈陽性。無代謝活化的情況下，司他夫定濃度在 25-250 ug/mL 之間，能增加人類淋巴細胞染色體畸變的發生頻率；在 25-2500 ug/mL 之間，能增加小鼠成纖維細胞轉型灶的發生頻率。體內微核試驗顯示，小鼠口服劑量在 600-2000 mg/kg/ 日的司他夫定 3 日後，骨髓細胞發生突變。
按臨床劑量 1 mg/kg/ 日形成的最高濃度（ Cmax ）折算， 216 倍的司他夫定在大鼠試驗沒有造成生育力損害。
懷孕 ：屬 " 妊娠 C 類 " 。按臨床劑量 1 mg/kg/ 日形成的最高濃度 (Cmax) 折算， 339 倍的司他夫定在大鼠無致畸形作用。同樣， 183 倍的司他夫定在家兔生殖實驗中也無致畸作用。大鼠實驗中發現， 216 倍劑量的司他夫定不影響胎仔的骨骼發育，而劑量為 399 倍時，常見的骨骼變化、胸骨骨化不全和未骨化均較多發生。 135 倍劑量不影響著床後流產率，而 216 倍劑量能使其輕度增加。 135 倍劑量時，大鼠新生幼仔（仔齡 4 天）死亡率不受影響。而 399 倍劑量增加新生幼仔死亡率。有實驗顯示，司他夫定能通過大鼠胎盤傳給胎兒，藥物在胎兒組織的濃度為母體血漿濃度的一半。
在體外對 HIV 敏感性 ：司他夫定抗 HIV 活性在體外與人體內二者之間的關係未建立。司他夫定在體外抗 HIV 活性是用外周血液單核細胞及淋巴細胞系來評價的。實驗表明 ED 50 （半數抑制濃度）範圍為 0.009-4 mM 。在體外測試，司他夫定分別與去羥肌苷及扎西他賓聯合用藥，可增強或協同抗 HIV 的活性。司他夫定與齊多夫定聯合用藥增強或對抗活性取決於因素測試的摩爾濃度比。司他夫定在體外對 HIV 的敏感性及人體內抑制 HIV 的複製之間的關係還未建立。
耐藥性 ：對司他夫定敏感性降低的 HIV 病毒的分離在體外及病人中進行。司他夫定治療患者 HIV 的表型分析說明， 20 例中有 3 例分離，司他夫定的體外敏感性降低了 4-12 倍。引起這些敏感性變化的遺傳因素還未得到證實。
交叉耐藥性 ： 11 例中有 5 例在司他夫定治療後對齊多夫定有中度的耐藥性，而 11 例中有 3 例對去羥肌苷有中度耐藥性。這些發現與臨床的關係還不清楚。
致癌作用、致突變作用和生育力損害 ：一項為期 2 年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨床推薦劑量的 39 倍和 168 倍時（此倍數系據兩者總吸收量，即 AUC 的比例），均無發現致癌作用。當司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達到臨床推薦劑量的 250 倍和 732 倍時，小鼠和大鼠中出現良性和惡性肝臟腫瘤，雄性大鼠出現尿路膀胱腫瘤。
在 Ames 試驗、大腸桿菌反向突變試驗和 CHO / HGPRT 哺乳類細胞前向突變試驗，無論有無代謝活化，司他夫定均無致突變作用。在體外人類淋巴細胞致畸變試驗、小鼠成纖維細胞試驗和體內小鼠微核試驗，司他夫定均呈陽性。無代謝活化的情況下，司他夫定濃度在 25-250 ug/mL 之間，能增加人類淋巴細胞染色體畸變的發生頻率；在 25-2500 ug/mL 之間，能增加小鼠成纖維細胞轉型灶的發生頻率。體內微核試驗顯示，小鼠口服劑量在 600-2000 mg/kg/ 日的司他夫定 3 日後，骨髓細胞發生突變。
按臨床劑量 1 mg/kg/ 日形成的最高濃度（ Cmax ）折算， 216 倍的司他夫定在大鼠試驗沒有造成生育力損害。
懷孕 ：屬 " 妊娠 C 類 " 。按臨床劑量 1 mg/kg/ 日形成的最高濃度 (Cmax) 折算， 339 倍的司他夫定在大鼠無致畸形作用。同樣， 183 倍的司他夫定在家兔生殖實驗中也無致畸作用。大鼠實驗中發現， 216 倍劑量的司他夫定不影響胎仔的骨骼發育，而劑量為 399 倍時，常見的骨骼變化、胸骨骨化不全和未骨化均較多發生。 135 倍劑量不影響著床後流產率，而 216 倍劑量能使其輕度增加。 135 倍劑量時，大鼠新生幼仔（仔齡 4 天）死亡率不受影響。而 399 倍劑量增加新生幼仔死亡率。有實驗顯示，司他夫定能通過大鼠胎盤傳給胎兒，藥物在胎兒組織的濃度為母體血漿濃度的一半。
藥代動力學
司他夫定的藥代動力學參數概括在下表中。在 0.03-4 mg/kg 範圍內，無論是單獨用藥或多重用藥血漿濃度峰值（ Cmax ）和血漿濃度－時間曲線下面積 (AUC) 與劑量成比例增長。對每 6 、 8 及 12 小時服藥沒有完整的統計。
吸收 ：司他夫定口服吸收迅速，通常在 1 小時內達到血漿峰濃度。
分布 ：司他夫定在濃度範圍為 0.01-11.4 ug/mL 時，蛋白結合率可以忽略。在紅細胞和血漿中平均分布。
代謝 ：司他夫定在人體內的代謝途徑及代謝產物尚不清楚。
排泄 ：腎清除率占總劑量的 40% 。
特殊人群
兒童 ：兒童的藥代動力學性質見表 1 。
腎功不全者 ：兩個研究的數據顯示司他夫定的表觀口服消除率降低，消除終點的半衰期延長而肌酐的消除率降低（見表 2 ）。腎功不全者的 Cmax 和 Tmax 的變化不明顯。平均值 ± 標準差血透清除值為 120±18 mL/ 分 (n=12) ；平均值±標準差透析（用藥後 2 － 6 小時）中司他夫定的回收率為 31±5% 。基於上述發現，對肌酐消除率降低及接受血透的患者應進行劑量的修正。
老年患者 ：藥代動力學研究未在大於 65 歲患者中進行。
性別 ：群體藥代動力學研究表明無性別差異。
吸收 ：司他夫定口服吸收迅速，通常在 1 小時內達到血漿峰濃度。
分布 ：司他夫定在濃度範圍為 0.01-11.4 ug/mL 時，蛋白結合率可以忽略。在紅細胞和血漿中平均分布。
代謝 ：司他夫定在人體內的代謝途徑及代謝產物尚不清楚。
排泄 ：腎清除率占總劑量的 40% 。
特殊人群
兒童 ：兒童的藥代動力學性質見表 1 。
腎功不全者 ：兩個研究的數據顯示司他夫定的表觀口服消除率降低，消除終點的半衰期延長而肌酐的消除率降低（見表 2 ）。腎功不全者的 Cmax 和 Tmax 的變化不明顯。平均值 ± 標準差血透清除值為 120±18 mL/ 分 (n=12) ；平均值±標準差透析（用藥後 2 － 6 小時）中司他夫定的回收率為 31±5% 。基於上述發現，對肌酐消除率降低及接受血透的患者應進行劑量的修正。
老年患者 ：藥代動力學研究未在大於 65 歲患者中進行。
性別 ：群體藥代動力學研究表明無性別差異。
