可生成水合物的左旋氨氯地平鹽和其水合物及其製劑

《可生成水合物的左旋氨氯地平鹽和其水合物及其製劑》是張喜田於2001年11月22日申請的發明專利，該專利申請號為011400277，公布號為CN1355162，專利公布日為2002年6月26日，發明人是張喜田。

《可生成水合物的左旋氨氯地平鹽和其水合物及其製劑》是可生成水合物的左旋氨氯地平（C20H25N2O5Cl）鹽和其水合物，它們可用於治療高血壓和心絞痛病。該水合物鹽由酸、左旋氨氯地平和水組成，即C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·n₁X·n₂H₂O，其中X=有機酸，如苯磺酸，天冬酸，乙酸，酒石酸等；無機酸，如硫酸，氫溴酸等；一元酸n1=1，二元酸，n1=0.5；n2=0～2。可生成水合物的左旋氨氯地平鹽或其水合物具有很高的生物利用度，它們可製備成各種製劑或者複方製劑。

2010年11月10日，《可生成水合物的左旋氨氯地平鹽和其水合物及其製劑》獲得第十二屆中國專利獎優秀獎。

基本介紹

• 中文名：可生成水合物的左旋氨氯地平鹽和其水合物及其製劑
• 公布號：CN1355162
• 公布日：2002年6月26日
• 申請號：011400277
• 申請日：2001年11月22日
• 申請人：張喜田
• 地址：吉林省長春市人民大街159號
• 發明人：張喜田
• Int.Cl.：C07D211/60、A61K31/4418、A61P9/10、A61P9/12
• 類別：發明專利

專利背景

左旋氨氯地平和它的鹽是長效鈣通道拮抗劑，對於治療高血壓和心絞痛是有用的。

輝瑞公司（Pfizer）發明了一個氨氯地平對映體的拆分可行方法（W09525722），其光學純度和收率都非常高。該方法的關鍵是同時套用二甲基亞楓（DMSO）及手性試劑酒石酸。張喜田的發明指出六築代二甲基亞楓（DMS0-d₆）是一種比DMSO還好的手性助劑（WO 01/60799Al）其光學純度可達100%_e.e.，並且收率也相當高。美國Sepracor公司申請了左旋氨氯地平及其鹽的製劑專利（WO 93/10779）。但沒有左旋氨氯地平鹽水合物的描述。中國1999年3月17日苯磺酸左旋氮氯地平及其片上市銷售，該產品僅給出苯磺酸左旋氨氯地平乾燥後的分子式C₂₀H₂₅N₂O₅Cl•C₆H₆O₃S，但尚未公開其水合物的信息。左旋氨氯地平鹽水合物優於其非水合物，因為左旋氨氯地平鹽水合物更易溶於水，因此其生物利用度更高，藥效也就更高。

發明內容

技術方案

氨氯地平由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平等量組成，其中左旋氨氯地平是抗高血壓和心絞痛的有效成分。氨氯地平能否被身體充分吸收是發揮其藥效的關鍵，同樣左旋氨氯地平能否被身體充分吸收也是發揮其藥效的關鍵。左旋氨氯地平鹽比非左旋氨氯鹽地平更易溶於水，也就更易於身體吸收。但左旋氨氯地平鹽的親水性也是不同的，左旋氨氯地平鹽水合物比不能生成水合物的左旋氨氯地平鹽更易溶於水，更利於身體吸收。

一般鈣拮抗劑的生物利用度8-10%，因為它們在水中的溶解度低，因此生物利用度也低。苯磺酸氨氯地平是鹽類，故較容易於水，其生物利用度也就高。苯磺酸氨氯地平的生物利用度大約為6080%，但還不是100%。苯磺酸左旋氨氯地平水合物更易溶於水，也就更易於吸收，藥效也更高。

左旋氨氯地平鹽水合物組成及性質見表。

結晶水含量和結晶水解離溫度由PERKIN-ELMER 7 Series Thermal Analysis System儀器測定或由H-NMR譜儀測定。

氮氯地平鹽水合物（左旋體及消旋體）的結晶水解離溫度範圍一般在110℃以內。左旋氨氯地平鹽水合物可在有水介質的合成過程中生成。

製備左旋氨氯地平鹽水合物的溶劑是水，在氯氣保護下，將左旋氨氯地平加入與左旋氨氯地平等當量60℃酸水溶液中，攪拌至溶解，停止攪拌、冷卻、過濾，室溫乾燥至恆重，即可得到水合物。不同的左旋氨氯地平鹽水合物溶解度不同，因此無機或有機酸的水溶液濃度要適當調節，也可將左旋氮氯地平鹽水溶液進行適當濃縮然後再結晶。

改善效果

《可生成水合物的左旋氨氯地平鹽和其水合物及其製劑》在工業上是可行的，不存在任何技術障礙。由於左旋氨氯地平鹽水合物比不能生成水合物的左旋氨氯地平鹽生物利用度高，因而提高了藥效。

技術領域

《可生成水合物的左旋氨氯地平鹽和其水合物及其製劑》涉及一類左旋氨氯地平鹽的水合物，例如苯磺酸左旋氨氯地平水合物、天冬酸左旋氨氯地平水合物、乙酸左旋氨氯地平水合物、硫酸左旋氨氯地平水合物、氫澳酸左旋氨氯地平水合物和左旋氨氯地平一半（R，R）（＋）一酒石酸鹽雙水合物。這些水合物比其非水合物更易溶於水，有更高的生物利用度和更好的藥效。這些水合物可以製備成片劑，膠囊劑和透皮劑。

權利要求

1.一種左旋氨氯地平鹽的水合物，所述的水合物不包括：左旋氨氯地平一（S，S）一（一）一半一酒石酸鹽單水合物。

2.如權利要求l所述的一種左旋氨氯地平鹽的水合物，它選自如下化合物＝苯磺酸左旋氨氯地平水合物、夭冬酸左旋氨氯地平水合物、乙酸左旋氨氯地平水合物、硫酸左旋氨氯地平水合物、氫澳酸左旋氨氯地平水合物和左旋氨氯地平一（R，R）一（＋）一半一酒石酸鹽雙水合物。

3.一種藥物組合物，由如權利要求1所述的左旋氨氯地平鹽的水合物及相應的載體組成。

4.如權利要求1所述左旋氨氯地平鹽的水合物在用於製備治療抗高血壓和抗心絞痛疾病的藥物中的套用。

實施方式

• 實施例1

苯磺酸左旋氨氯地平水合物的製備5克左旋氮氯地平置120毫升水中，然後加入1.4克苯磺酸並攪拌，在氯氣保護下加熱至60℃。溶解後，停止攪拌並冷卻至室溫，結晶過夜：過濾後，再經20毫升水洗滌，得苯磺酸左旋氨氯地平，室溫乾燥至恆重，得6.6克（理論收率的90%），（發現：C51.68%，H5.72%，N4.71%；C₂₀H₂₅N₂O₅Cl•C₆H₆O₃S•₂H₂O的計算值：C51.74%，H5.80%，N4.64%）

• 實施例2

苯磺酸左旋氨氯地平水合物片劑的製備配方如下：

1.苯磺酸左旋氨氯地平水合物（n2=2）-3.68克

2.微晶纖維素（M80）-15克

3.微晶纖維素（A300）-20克

4.乳糖-53.82克

5.澱粉-7克

6.硬脂酸鎂 0.50克，1000片

上述物料混均後，經壓制可得片重100毫克含2.5毫克左旋氨氯地平片劑。

• 實施例3

苯磺酸左旋氨氯地平膠囊劑的製備

配方如下：

1.苯磺酸左旋氨氯地平水合物（n2=2）-3.678克

2.澱粉-30克，1000來查

上述物料混均後，均勻裝入1000粒膠囊中即可，每粒含2.5毫克左旋氨氯地平。

榮譽表彰

2010年11月10日，《可生成水合物的左旋氨氯地平鹽和其水合物及其製劑》獲得第十二屆中國專利獎優秀獎。