參與DNA雙鏈斷裂修復的蛋白磷酸酶的功能鑑定

《參與DNA雙鏈斷裂修復的蛋白磷酸酶的功能鑑定》是依託首都師範大學，由許興智擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：參與DNA雙鏈斷裂修復的蛋白磷酸酶的功能鑑定
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：許興智
• 依託單位：首都師範大學

項目摘要

由蛋白質激酶和蛋白質磷酸酶介導的蛋白質可逆性磷酸化是大多數細胞活動中最常見的調控機制，包括DNA損傷應答（DDR）。DDR機制與癌症的發生、發展、治療預後密切相關。DNA雙鏈斷裂(DSB )是DNA損傷類型中最為嚴重和致命的一種。對於參與DSB修復的蛋白磷酸酶及其底物的研究很少。我們實驗室從2000年從事DDR的機制研究、2006年起側重於磷酸酶在DSB修復中的功能研究。我們最近發現蛋白磷酸酶PP6參與DSB修復。本申請將用分子、細胞及鼠基因敲除等手段探討PP6參與DSB修復及致癌的分子機制，並在全基因組水平篩選、鑑定參與DSB修復的蛋白磷酸酶群。該項目的完成將進一步明確DSB修復的分子機理，為開發針對蛋白磷酸酶的抗腫瘤藥物打下基礎。

結題摘要

基因組DNA不間斷地受到眾多外界環境因素和生物體內部因素的攻擊而被損傷。我們機體進化出一套DNA損傷應答（DDR）的保護機制來維持基因組DNA的穩定性和完整性。DDR基因缺陷是許多人類疾病，尤其是癌症和衰老的主要致病因素。從另一方面來看，DDR是癌症治療主要手段如放射治療和大多數化學治療的作用機制。因此，對DDR機制的透徹研究不僅有助於闡明癌症/衰老的發生和發展的分子機制和細胞耐藥的分子機制，同時對疾病的臨床治療具有指導意義，也為開發新的藥物奠定堅實的生物學基礎。超過200種的蛋白質翻譯後修飾賦予蛋白質功能的多樣性，精細調控各種細胞功能，包括DDR。最常見的翻譯後修飾包括可逆的磷酸化修飾（由蛋白激酶介導的磷酸化修飾和由蛋白磷酸酶介導的去磷酸化修飾）和泛素化修飾（由E3連線酶介導的泛素化修飾和由去泛素化酶介導的去泛素化修飾）。DNA雙鏈斷裂(DSB)是 DNA損傷類型中最為嚴重和致命的一種。對於參與DSB修復的蛋白磷酸酶及其底物的研究很少。我們實驗室從2000年從事DDR的機制研究、2006年起側重於磷酸酶在DSB修復中的功能研究。在本項目執行期間，我們闡釋了多個磷酸酶（PP6、PP4、PPM1D）、去泛素化酶（USP20）調控DNA損傷應答及基因組穩定性維持的作用機制，合成、篩選、鑑定了多個靶向DNA損傷應答（包括細胞周期）喹唑啉衍生物，這些化合物可能成為抗癌先導化合物；我們以通信/共同通信發表了17篇高水平論文，獲得4項化學小分子專利授權；我們5次組織了DNA修復領域的高水平國際研討會，為DNA Repair專業雜誌組織了中國專輯，不僅有效地向國際同行展示了我國在該領域的崛起，也促進了我國在該領域的快速發展；我們組織編寫了《腫瘤生物學導論》（科學出版社）高級科普讀本，為大眾科普癌症和防癌知識。