去乙醯化酶Sirtuins 3調控突變型p53阻抑肺癌機制的研究

《去乙醯化酶Sirtuins 3調控突變型p53阻抑肺癌機制的研究》是依託吉林大學，由劉亞男擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：去乙醯化酶Sirtuins 3調控突變型p53阻抑肺癌機制的研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：劉亞男
• 依託單位：吉林大學

項目摘要

突變型 p53（mtp53）作為腫瘤診斷治療靶標一直受到關注。以mtp53的降解為切入點， 已經發現泛素化、乙醯化、磷酸化及甲基化等翻譯後修飾參與了mtp53穩定性的維持，被認為是調控mtp53功能的機制之一。臨床研究已經發現腫瘤去乙醯化酶Sirt3與mtp53的表達呈負相關，提示泛素化與乙醯化的互動作用可能是mtp53精細調控機制。因此，我們推測Sirt3影響mtp53的去乙醯化及乙醯化平衡調控其泛素化，決定了肺癌細胞mtp53的穩定性。我們利用mtp53的肺癌細胞構建過表達Sirt3肺癌細胞系，觀察Sirt3通過p53泛素化連線酶MDM2影響mtp53穩定性及其他途徑調控mtp53轉錄功能的可能；建立人肺癌裸鼠荷瘤模型，進一步確認體外實驗結果，從體內外角度探討改變mtp53活性影響化療藥物敏感性的機制。為以mtp53為靶點的肺癌治療及新腫瘤標誌物的篩選提供一個新的線索。

結題摘要

小細胞肺癌（SCLC）是所有肺癌亞型中最具侵襲性的，特點是早期播散，快速生長，並在大多數情況下出現治療抵抗。目前的治療方法是放療和化療，儘管初始反應率很高，但幾乎所有患者都有復發。腫瘤抑制蛋白p53在癌細胞應對化療的凋亡通路中扮演著重要的角色，當p53缺失或者突變後，可導致細胞對化療藥物產生耐藥性，抑制突變p53的功能成為有吸引力的治療方法，所以尋找到能夠調控突變型p53的靶點，可能為治療SCLC提供更有效的策略。Sirt3作為去乙醯化酶對於調控突變型p53的功能發揮至關重要的作用，本項目發現Sirt3在小細胞肺癌中發揮抑癌作用，可以誘導細胞發生線粒體途徑的凋亡和壞死性凋亡，並且Sirt3可以增強化療藥物的敏感性，誘導細胞發生凋亡，Sirt3可以影響突變型p53的穩定性，Sirt3直接去乙醯化突變p53，使突變型p53發生泛素蛋白酶體降解，本項目在體內外的角度探討了Sirt3對小細胞肺癌的影響，為以突變型p53為靶點的肺癌治療提供一個理論支持和重要實驗依據。