《原花青素減少2型糖尿病腎病發生及抗炎機制研究》是依託北京大學，由張召鋒擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：原花青素減少2型糖尿病腎病發生及抗炎機制研究
- 項目負責人：張召鋒
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
糖尿病腎病（DN）是糖尿病最常見的微血管併發症之一，是慢性腎功能衰竭的主要病因。研究發現，腎小球系膜細胞和足細胞在DN發生髮展過程中起重要作用，炎症機制是DN發生髮展的關鍵因素，已成為DN發病機制及防治手段的熱點及研究方向。原花青素(procyanidins，PC)是具有很強生物學活性的多酚類物質，其與2型糖尿病腎病的關係不明。本實驗室前期結果和多項研究發現，PC具有抗炎、抗氧化、降低血糖；抑制AGEs形成；改善脂質代謝等多種生物活性，我們推測PC對DN可能起到防治作用。本研究擬通過動物和細胞實驗進行展開，首先建立2型糖尿病大鼠模型來評估原花青素對DN發生及炎症反應的影響，其次觀察原花青素對高糖狀態下腎小球系膜細胞和足細胞的影響。本研究的順利開展將闡明原花青素防治2型糖尿病DN的作用及其炎症作用機制，為將來原花青素的人群干預研究奠定堅實的基礎，也為尋求DN的膳食營養療法提供重要線索。
結題摘要
本研究通過動物實驗和細胞實驗評估葡萄籽原花青素（GSPE）對糖尿病腎病（DN）發生、氧化應激和炎症反應的影響，並探討其可能的作用機制。動物實驗中，GSPE可改善大鼠“三多一少”症狀，即增加大鼠體重，減少其進食量、飲水量及尿量；GSPE有一定程度降血糖、降血壓和促進胰島B細胞分泌功能；GSPE可有效降低糖尿病大鼠24h尿蛋白、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、內生肌酐清除率（CCr）和腎體比，從而改善糖尿病大鼠的腎功能；GSPE可以抑制腎組織層黏連蛋白（LN）及纖維連線蛋白（FN）的表達，促進腎皮質組織金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達，抑制金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP-1）活性，因此GSPE可在一定程度上抑制細胞外基質增多及基底膜增厚，這一結果與光鏡下病理觀察結果一致；GSPE可促進腎皮質組織Nephrin、Podocalyxin（PCX）的表達進而抑制高糖引起的腎小球足細胞損傷，這與間接免疫螢光結果、電鏡下觀察足細胞結果相一致；GSPE可降低大鼠血清超敏C反應蛋白含量，並抑制炎症因子的表達；GSPE可促進糖尿病大鼠腎組織氧化物歧化酶（SOD）和過氧化物酶（CAT）活性並降低丙二醛（MDA）含量從而有效地抑制糖尿病大鼠的氧化應激狀態；GSPE可提高NRF-1和TFAM的mRNA表達，增加線粒體DNA拷貝數從而抑制糖尿病大鼠線粒體功能障礙；GSPE可促進糖尿病大鼠p-AMPK、SIRT1及PGC-1α的表達水平，表明GSPE可以激活AMPK/SIRT1/PGC-1α信號通路，從而促進PGC-1α的表達，這可能是GSPE發揮其抑制線粒體功能障礙和氧化應激功能的機制之一。細胞實驗也發現了類似的結果。葡萄籽原花青素B2（GSPB2）可抑制高糖引起的系膜細胞和足細胞凋亡；GSPB2可促進系膜細胞MMP-9表達，抑制TIMP-1活性，因此在一定程度上抑制細胞外基質增多及基底膜增厚；GSPB2可通過抑制系膜細胞和足細胞中炎症因子的表達發揮其抗炎作用；GSPB2可激活系膜細胞和足細胞中的AMPK/SIRT1/PGC-1α信號通路，從而促進PGC-1α的表達，提高系膜細胞和足細胞內NRF-1和TFAM的mRNA表達，增加線粒體DNA拷貝數，發揮其抑制線粒體功能障礙作用，最終抑制系膜細胞和足細胞中GSH-Px和SOD活性並降低其中MDA含量發揮其抗氧化作用。
