化學物調整係數

化學物的調整係數(Chemical Specific Adjustment factors，CSAFs)法，該方法利用閾值對傳統的不確定係數進行了修正，它直接利用不同化學物的毒理學和生物學知識，被認為是對過去默認的係數法的改良。

基本介紹

• 中文名：化學物調整係數
• 外文名：ChemicalSpecific Adjustment factors
• 簡稱：CSAFs
• 釋義：利用閾值對不確定係數進行修正
• 優點：對過去默認的係數法的改良
• 基礎：化學特異性代謝動力學等

模型和方法

用於評價食品中存在的化學物危險性的特異的定量模型有賴於描述毒性資料及揭示最終反應的生物學過程的科學數據的多少。對數據充分的化學物來說，可以通過更加科學的、定量的劑量反應分析而得到化學物特異性調節係數(Chemical specific adjustment factors，CSAFs)來代替比較簡單的由兩個10倍係數相乘得到的100倍默認係數。

雖然常用從動物實驗獲得的毒性資料進行劑量一反應關係分析，但現在已有可以綜合描述針對同一反應中不同生物過程的定量數據的工作框架(Renwick，1993；WHO，1994)。在這種模型中，每個種屬間和個體間差異的10倍係數進一步細分成不同的毒代動力學(決定化學物質向靶器官的運送)和毒效動力學(決定靶器官對化學物質的反應)係數(圖1)。每個獨立的子係數都對應一個不確定性的來源(圖1；Renwick，1993)。

圖1

國際化學品安全項目(the International Programme on Chemical Safety，IPCS) (WH0。1994)支持將人群中個體變異的10倍係數再細分的做法，同意Renwick和Lazarus(Renwick和Lazarus，1998)最近的一項分析對毒代動力學和毒效動力學採用相同的權重的做法。在可以獲得化學物特異性調節係數的情況下，這個框架(圖1)允許對四個默認的子係數中的任意一個進行替換。CSAFs與其他默認係數的乘積(參看國際化學品安全項目2000年Ottawa會議總結：http://www.Ipcsharmonize.org/CSAF summary.htm)可以得出複合化學物特異性調節/不確定係數(過去稱為數據源性的不確定係數)。

對於不同種屬間毒效動力學和毒代動力學的差異，可以用實驗種屬某個適當參數的平均值與人類相同參數進行比較，從而估計差異的大小，以此替代種屬間的默認係數。

最好將人類毒代動力學或毒效動力學參數的變異看作是一種分布，即通過測量這一特異性參數的變異來決定化學物特異性調節係數(CSAF)適用人群的比例。根據預先確定的可接受的人群覆蓋率，如人群的第95百分位，97.5百分位或99百分位(圖2)得到的參數值，與人群的平均值或中位數的比值，就可以計算得出人群變異的CSAF。相關代謝動力學或效應動力學參數的人群分布可以是單峰、雙峰、正態、對數正態、偏態分布等。在大多數情況下，人群分布情況都是未知的，這時往往需要確定一個實用的默認分布，如單峰或對數常態分配。Renwick和Lazarus(1998)曾使用這種方法確定了人群中默認係數沒有覆蓋的比例。他們對60種化學物的藥代動力學資料(如，血漿濃度一時間曲線下面積)以及49種具有相關效應的藥效動力學資料(如體外反應數據)進行分析，發現99.9%健康成年人的代謝動力學默認係數的分布為常態分配，99%為對數常態分配，而效應動力學默認係數常態分配和對數常態分配的比例分別為99．7%和98%。利用人群分布的優點在於，對於亞人群既可以單獨進行分析(Renwick and Lazarus，1998)，也可以通過修改適當參數估計的人群分布來獲得。

圖2

化學物調整係數套用

CSAF方法是一種依賴於化學特異性代謝動力學和效應動力學資料的方法，其概念一出現，人們便結合諸多實例對其套用和發展進行了廣泛的討論。例如，對天然存在於水和食物中的硼元素的分析就經過了諸多討論。Dourson等人(1998)通過對人類及大鼠的毒代動力學和毒效動力學參數分析，認為使用種屬間10倍的默認係數(代謝動力學係數4倍，效應動力學係數2.5倍)是可取的，因為大鼠對硼的清除能力要比人類的高3—4倍，而反映種屬問效應動力學差異的數據(用於修正效應動力學默認的子係數)又無法得到。另外，對於個體間差異，Dourson通過測量懷孕婦女腎小球濾過率(硼從體循環系統被清除的通經)的變異並結合目前效應動力學數據的缺乏情況(Dourson et al，1998)，估計了一個6倍的差異係數(代謝動力學係數1.8倍，效應動力學係數3.1倍)，對默認的10倍係數作了修正。這樣，通過把化學物特異性毒代動力學係數和毒效動力學默認子係數相結合，可以得到硼的複合化學特異性調節或不確定係數(或數據源性不確定係數)為60[(4×2.5)×(1.8X 3.1)]。