動脈和靜脈祖細胞特化和分化的調控機制研究

《動脈和靜脈祖細胞特化和分化的調控機制研究》是依託復旦大學，由鐘濤擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：動脈和靜脈祖細胞特化和分化的調控機制研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：鐘濤

項目摘要

動脈和靜脈的形成和發育需要特定類型和數量的血管內皮幹細胞。我們近期的研究工作發現Hedgehog（Hh）信號是調控動脈和靜脈祖細胞特化（specification）和發生的關鍵信號通路。Hh信號缺陷導致動脈內皮細胞缺失，而靜脈內皮細胞成比例增加。動脈和靜脈祖細胞如何從血管內皮幹細胞分化和分離是一個重要的科學問題。本課題擬藉助模式動物斑馬魚，利用CRISPR/Cas9基因敲除技術構建Hh信號通路相關基因的突變體，確定Hh 信號受體Patched對動靜脈特化的直接調控作用，揭示Hh信號如何以時空方式誘導遷移中的血管內皮幹細胞特化成動脈祖細胞。最後，我們還將確定Tbx20轉錄因子調控動靜脈特化和分離的機理，並探索Tbx20是否與Hh信號協同調控動脈和靜脈發育。我們的研究不僅有助於洞悉人類心腦血管疾病發生於動脈的傾向性,還將為血管自我修復的前沿療法提供新思路。

結題摘要

一 發現了VEGF信號通路在血管發育中的新作用。 動脈和靜脈的形成需要特定類型和數量的血管內皮幹細胞。儘管動脈和靜脈內皮細胞分化的研究取得了一些進展，但是調控動脈和靜脈內皮祖細胞特化的信號分子機制仍不清楚。我們課題組長期致力於動脈和靜脈祖細胞特化和分化的調控機制研究，鑑定了第一個在血液循環開始之前就特異性表達於動脈內皮細胞的轉錄因子Grl/Hey2, 揭示了Notch-Grl及Hedgehog（Hh）信號具有調節動脈與靜脈分化及維持血管穩態的關鍵作用。血管內皮生長因子（VEGF）作為Hh信號激活的效應分子，在血管新生中發揮了無可替代的作用，也是目前所有促血管生成因子中研究的焦點之一。我們通過構建vegf突變體和過表達轉基因斑馬魚，全面分析了Vegf信號通路缺陷和激活對血管發生和生長的作用。明確了VEGF信號通路在動靜脈分化過程中的新表型：Vegf信號缺陷導致背主動脈缺失與後主靜脈擴張，Vegf信號激活引起背主動脈擴張，後主靜脈缺失；揭示了Vegf信號在動靜脈內皮細胞分化中的新機制：Vegf信號是通過抑制靜脈內皮細胞發生來促進動脈內皮細胞形成；新發現了Vegf信號對於腦中央動脈和中腦靜脈形成具有的重要功能；探討了Vegf信號梯度和作用範圍對血管正常生長的重要性。我們的研究成果是對以往VEGF信號在促血管生長功能研究成果的有益補充。 二 發現ARHGEF17是顱內動脈內皮細胞瘤發生的風險因子。 顱內動脈瘤多為發生在顱內動脈管壁上的因先天性缺陷或顱內壓力增高引起的異常膨出，是造成蛛網膜下腔出血的首位病因，發病率約占全部人群的2-6%，任何年齡都可發病，但造成顱內動脈瘤形成的分子病因尚不甚清楚。該研究利用我們在動靜脈發生和形成中的專業優勢，通過對來源於不同家系的顱內動脈瘤患者的全基因組測序或全外顯子組測序的結果分析，結合對多個未被解釋的家系病人的測序數據及散發病人中數據分析，並藉助模式動物斑馬魚活體內基因功能缺陷的研究，發現ARHGEF7基因中的rs2298808為該疾病的風險因子。為該疾病的早期篩查和預警提供了證據。