力清之（匹伐他汀鈣片），適應症為用於治療高膽固醇症、家族性高膽固醇症注意：1、使用本藥之前應進行充分檢查，確診是高膽固醇症或家族性高膽固醇症後，才能使用。2、對於家族性高膽固醇症中的同型結合子患者缺少治療經驗，臨床上判定治療無效後，方可將本藥作為低密度脂蛋白非藥物療法的一個輔助用藥。
基本介紹
- 藥品名稱：力清之
- 藥品類型：處方藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,生產企業,
成份
分子式：C50H46CaF2N2O8
分子量：880.98
分子量：880.98
性狀
類白色片，除去包衣後為類白色
適應症
用於治療高膽固醇症、家族性高膽固醇症
注意：
1、使用本藥之前應進行充分檢查，確診是高膽固醇症或家族性高膽固醇症後，才能使用。
2、對於家族性高膽固醇症中的同型結合子患者缺少治療經驗，臨床上判定治療無效後，方可將本藥作為低密度脂蛋白非藥物療法的一個輔助用藥。
注意：
1、使用本藥之前應進行充分檢查，確診是高膽固醇症或家族性高膽固醇症後，才能使用。
2、對於家族性高膽固醇症中的同型結合子患者缺少治療經驗，臨床上判定治療無效後，方可將本藥作為低密度脂蛋白非藥物療法的一個輔助用藥。
規格
1mg
用法用量
通常成人每次1～2mg匹伐他汀鈣，每天1次，飯後口服。
根據年齡、病情可以酌情增減藥量，低密度脂蛋白值下降不明顯時，可以考慮增加藥量，每天的最大用藥量為4mg。
注意：
1、肝臟障礙患者首次服藥劑量由1mg/天開始，每天最大藥量為2mg。
2、由於隨著給藥量增加，可能會出現橫紋肌溶解症，因此在增大給藥量時，要注意觀察CK值是否上升，尿中是否出現肌球素，肌肉痛或乏力感等橫紋肌溶解的前期症狀。
根據年齡、病情可以酌情增減藥量，低密度脂蛋白值下降不明顯時，可以考慮增加藥量，每天的最大用藥量為4mg。
注意：
1、肝臟障礙患者首次服藥劑量由1mg/天開始，每天最大藥量為2mg。
2、由於隨著給藥量增加，可能會出現橫紋肌溶解症，因此在增大給藥量時，要注意觀察CK值是否上升，尿中是否出現肌球素，肌肉痛或乏力感等橫紋肌溶解的前期症狀。
不良反應
臨床試驗受試者886人中有197人（22.2%）出現不良反應。自覺和他覺症狀共有50人（5.6%），主要有腹痛、藥疹、倦殆感、麻木、瘙癢等症狀。與臨床檢查值相關的異常有167人（18.8%），主要是γ-GTP上升、CK(CPK)上升、血清ALT(GPT)上升、血清AST(GOT)上升等。
1、重大的不良反應
（1）橫紋肌溶解症（出現頻率不明）：易引起肌肉痛、乏力、檢查發現CK(CPK)上升，血和尿中的肌紅蛋白上升等為特徵的橫紋肌溶解症，並伴隨有急性腎功能損害，因此，在出現上述這些症狀時，立即停止了給藥。
（2）肌病（出現頻率不明）：由於會引起肌病，因此，當出現全身的肌肉痛、肌肉壓痛以及顯著的CK(CPK)上升時，停止了給藥。
（3）肝功能損害（出現頻率不明）、黃疸（出現頻率不明）：由於會引起伴有AST(GOT)、ALT(GPT)顯著上升的肝功能損害、黃疸，因此需進行定期的肝功能檢查，發現異常時立即停止給藥。
1、重大的不良反應
（1）橫紋肌溶解症（出現頻率不明）：易引起肌肉痛、乏力、檢查發現CK(CPK)上升，血和尿中的肌紅蛋白上升等為特徵的橫紋肌溶解症，並伴隨有急性腎功能損害，因此，在出現上述這些症狀時，立即停止了給藥。
（2）肌病（出現頻率不明）：由於會引起肌病，因此，當出現全身的肌肉痛、肌肉壓痛以及顯著的CK(CPK)上升時，停止了給藥。
（3）肝功能損害（出現頻率不明）、黃疸（出現頻率不明）：由於會引起伴有AST(GOT)、ALT(GPT)顯著上升的肝功能損害、黃疸，因此需進行定期的肝功能檢查，發現異常時立即停止給藥。
禁忌
1、對本藥所含成分有過敏史者
2、嚴重的肝功能障礙或膽管閉塞患者（這些患者服用本藥，血藥濃度會上升，出現不良反應的幾率會比較大，而且可能會加重肝臟病變）
3、正在服用環孢黴素的患者（這些患者服用本藥，血藥濃度會上升，出現不良反應的幾率會比較大。而且可能會有橫紋肌溶解症）
4、妊娠或準備妊娠或哺乳期婦女
5、下列患者原則上禁止使用，但在必要時可以慎用：
臨床檢查腎功能異常患者同時服用本藥和苯氧乙酸類藥物，只在不得已時才可使用。
2、嚴重的肝功能障礙或膽管閉塞患者（這些患者服用本藥，血藥濃度會上升，出現不良反應的幾率會比較大，而且可能會加重肝臟病變）
3、正在服用環孢黴素的患者（這些患者服用本藥，血藥濃度會上升，出現不良反應的幾率會比較大。而且可能會有橫紋肌溶解症）
4、妊娠或準備妊娠或哺乳期婦女
5、下列患者原則上禁止使用，但在必要時可以慎用：
臨床檢查腎功能異常患者同時服用本藥和苯氧乙酸類藥物，只在不得已時才可使用。
注意事項
1、慎重給藥（以下患者應該慎重使用本藥，可能引起橫紋肌溶解等不良反應）
（1）肝障礙患者或者有過肝障礙的患者，酒精中毒者（因為本藥大部分是向肝臟分布）
（2）腎障礙患者或者有過腎障礙的患者
（3）正在服用苯氧乙酸類藥物或煙酸的患者
（4）甲狀腺功能低下患者、遺傳性肌肉障礙或者有過此病史的患者
（5）老年人
2、重要的注意事項
（1）對於高膽固醇患者仍然應該首先採取飲食療法，並注意運動療法
（2）用藥開始到12周之間，至少作1次肝功檢查，12周后，可以半年做1次定期檢查
（3）用藥期間，應該定期檢查血脂值，如果在規定療程中無效果，應該終止給藥
（1）肝障礙患者或者有過肝障礙的患者，酒精中毒者（因為本藥大部分是向肝臟分布）
（2）腎障礙患者或者有過腎障礙的患者
（3）正在服用苯氧乙酸類藥物或煙酸的患者
（4）甲狀腺功能低下患者、遺傳性肌肉障礙或者有過此病史的患者
（5）老年人
2、重要的注意事項
（1）對於高膽固醇患者仍然應該首先採取飲食療法，並注意運動療法
（2）用藥開始到12周之間，至少作1次肝功檢查，12周后，可以半年做1次定期檢查
（3）用藥期間，應該定期檢查血脂值，如果在規定療程中無效果，應該終止給藥
孕婦及哺乳期婦女用藥
1、孕婦或者準備受孕婦女禁止使用。
安全性尚不能確定。大鼠圍產期和哺乳期試驗表明，1mg/kg以上劑量組的孕鼠在分娩前或分娩後某一時期有死亡。家兔的致畸敏感期試驗結果表明，0.3mg/kg以上劑量組的孕兔有死亡現象。有報導顯示，給予大鼠大量的其它HMG-CoA還原酶抑制劑，胎鼠出現骨骼畸形。另有報導顯示，孕婦在懷孕的開始3個月服用其它HMG-CoA還原酶抑制劑，胎兒有出現先天性畸形。
2、哺乳期的婦女禁止使用。大鼠乳汁中有藥物分泌。
安全性尚不能確定。大鼠圍產期和哺乳期試驗表明，1mg/kg以上劑量組的孕鼠在分娩前或分娩後某一時期有死亡。家兔的致畸敏感期試驗結果表明，0.3mg/kg以上劑量組的孕兔有死亡現象。有報導顯示，給予大鼠大量的其它HMG-CoA還原酶抑制劑，胎鼠出現骨骼畸形。另有報導顯示，孕婦在懷孕的開始3個月服用其它HMG-CoA還原酶抑制劑，胎兒有出現先天性畸形。
2、哺乳期的婦女禁止使用。大鼠乳汁中有藥物分泌。
兒童用藥
對於兒童的用藥安全性尚未確立（無使用經驗）。
老年用藥
一般來說，老年人生理機能下降，因此出現不良反應時應該注意減少用藥量。有報告表明，老年人容易發生橫紋肌溶解症。
藥理毒理
藥理
匹伐他汀鈣通過拮抗膽固醇生合成途徑中的限速酶—HMG-CoA還原酶，從而阻礙肝臟的膽固醇生合成。促進肝臟中低密度脂蛋白（LDL）受體的表達和LDL由血液進入肝臟，因此降低總膽固醇。此外，持續抑制肝臟內膽固醇的生物合成，減少向血液中分泌極低密度脂蛋白（VLDL），降低血漿中的甘油三酯。
1、抑制HMG-CoA還原酶
體外大鼠肝微粒體試驗表明，匹伐他汀鈣對HMG-CoA還原酶有拮抗作用，IC50為6.8nM。
2、抑制膽固醇合成
以來源於人的肝癌細胞株HepG2進行的體外試驗表明，匹伐他汀鈣對膽固醇合成有抑制作用，而且有濃度依賴性。
大鼠經口給藥試驗表明，匹伐他汀鈣可以選擇性地抑制肝臟的膽固醇合成。
3、降低血漿脂質
狗、土撥鼠的經口給藥試驗表明，匹伐他汀鈣可以降低血漿總膽固醇和血清甘油三酯。
4、抑制血脂的蓄積和內膜增厚
以來源於小鼠巨噬細胞株進行的體外試驗表明，匹伐他汀鈣可以抑制膽固醇酯的蓄積。家兔經口給藥的頸動脈擦過模型試驗表明，本藥可以抑制血管內膜的增厚。
5、作用機理
（1）促進LDL受體的表達
以來源於人的肝癌細胞株HepG2進行的體外試驗表明，匹伐他汀鈣可以促進HepG2細胞的LDL受體mRNA的表達，增加LDL的結合量、進入量和ApoB的分解。土撥鼠經口給藥試驗表明，對LDL受體的表達有促進作用，而且有劑量依賴性。
（2）降低VLDL的分泌
土撥鼠經口給藥試驗表明，匹伐他汀鈣可以顯著降低VLDL-甘油三酯的分泌。
匹伐他汀鈣通過拮抗膽固醇生合成途徑中的限速酶—HMG-CoA還原酶，從而阻礙肝臟的膽固醇生合成。促進肝臟中低密度脂蛋白（LDL）受體的表達和LDL由血液進入肝臟，因此降低總膽固醇。此外，持續抑制肝臟內膽固醇的生物合成，減少向血液中分泌極低密度脂蛋白（VLDL），降低血漿中的甘油三酯。
1、抑制HMG-CoA還原酶
體外大鼠肝微粒體試驗表明，匹伐他汀鈣對HMG-CoA還原酶有拮抗作用，IC50為6.8nM。
2、抑制膽固醇合成
以來源於人的肝癌細胞株HepG2進行的體外試驗表明，匹伐他汀鈣對膽固醇合成有抑制作用，而且有濃度依賴性。
大鼠經口給藥試驗表明，匹伐他汀鈣可以選擇性地抑制肝臟的膽固醇合成。
3、降低血漿脂質
狗、土撥鼠的經口給藥試驗表明，匹伐他汀鈣可以降低血漿總膽固醇和血清甘油三酯。
4、抑制血脂的蓄積和內膜增厚
以來源於小鼠巨噬細胞株進行的體外試驗表明，匹伐他汀鈣可以抑制膽固醇酯的蓄積。家兔經口給藥的頸動脈擦過模型試驗表明，本藥可以抑制血管內膜的增厚。
5、作用機理
（1）促進LDL受體的表達
以來源於人的肝癌細胞株HepG2進行的體外試驗表明，匹伐他汀鈣可以促進HepG2細胞的LDL受體mRNA的表達，增加LDL的結合量、進入量和ApoB的分解。土撥鼠經口給藥試驗表明，對LDL受體的表達有促進作用，而且有劑量依賴性。
（2）降低VLDL的分泌
土撥鼠經口給藥試驗表明，匹伐他汀鈣可以顯著降低VLDL-甘油三酯的分泌。
藥代動力學
1、健康成年人體內藥代動力學
（1）單次經口給藥
健康成年男子各6名，分別空腹時單次口服2mg、4mg的匹伐他汀鈣，結果，血漿中主要是原形藥物以及主要的代謝物內酯。2mg的給藥量的原形藥物的藥代動力學參數如下表所示。原形藥物的藥代動力學參數受食物的影響，餐後單次給藥比空腹時單次給藥的Tmax延長，Cmax下降，但是AUC無顯著性差異。
Tmax
（hr）Cmax
（ng/ml）AUC（nghr/ml）
空腹時0.826.158.8
餐後1.816.854.3
（2）反覆經口給藥
健康成年男子各6名，每天早餐後口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續服用7天，藥物的藥代動力學參數見下表，由於反覆給藥引起的變動很小，T1/2大約為11小時。
此外，老年人和非老年人各6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續服用5天，結果兩組的藥代動力學參數無顯著性差異。
（3）與環孢黴素合用
健康成年男子6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續服用6天，在第6天時。服用匹伐他汀鈣之前1小時，口服2mg的環孢黴素，結果血漿中的藥物AUC增加4.6倍，Cmax增加6.6倍。
（4）與苯氧乙酸類藥物合用（外國人的數據）
健康成年人24名，每日口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續服用6天，從第8天開始合用phenofibrate（非諾貝特）或gemfibrozil（吉非貝齊），連續7天，結果，非諾貝特使得血漿中藥物的AUC增加1.2倍，吉非貝齊使其增加1.4倍。
2、肝功能障礙患者體內動力學
（1）肝硬化患者（外國人數據）
肝硬化患者12名和健康成年人6名單次口服2mg的匹伐他汀鈣，與健康成年人比較，Child-Pugh grade A的患者血漿中藥物Cmax增加1.3倍，AUC增加1.6倍，Child-Pugh grade B的患者血漿中藥物Cmax增加2.7倍，AUC增加3.9倍。
（2）脂肪肝
脂肪肝患者6名和肝功能正常的患者6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續服用7天，藥物代謝動力學參數無太大差異。
3、代謝
匹伐他汀鈣在體內經過內酯環化、側鏈氧化、喹啉環的羥基化以及葡萄糖醛酸化或牛磺酸聚合等代謝過程，主要由糞便排泄（大鼠、狗）。
人體內，血液中主要為原形藥物和內酯代謝物，其它的代謝物有丙酸化物、極少量的8位羥基化產物。尿液中有原形藥物、內酯、脫氫內酯、8位羥基化產物，均為少量。
4、藥物代謝酶
體外人肝微粒體酶代謝試驗表明，匹伐他汀鈣很少量被代謝，主要是被CYP2C9代謝生成8位羥基化產物。
體外CYP亞型抑制試驗表明，對CYP2C9基質的甲苯磺丁脲和CYP3A4基質的睪丸素的代謝無影響。
5、血漿蛋白結合率
匹伐他汀鈣的血漿蛋白結合率較高，與人血漿或4%人血清白蛋白的結合率為99.5%～99.6%，與0.06%人α1酸性糖蛋白的結合率為94.3～94.9%。
6、排泄
健康成年男子6名，分別單次口服2mg、4mg的匹伐他汀鈣，尿液中的排泄率很低，原形藥物小於0.6%，內酯小於1.3%，合計小於2%。
健康成年男子各6名，每天口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續服用7天，原形藥物和內酯產物在尿液中的排泄量沒有隨著用藥時間的推移而增加，給藥結束後，排泄迅速減少。
（1）單次經口給藥
健康成年男子各6名，分別空腹時單次口服2mg、4mg的匹伐他汀鈣，結果，血漿中主要是原形藥物以及主要的代謝物內酯。2mg的給藥量的原形藥物的藥代動力學參數如下表所示。原形藥物的藥代動力學參數受食物的影響，餐後單次給藥比空腹時單次給藥的Tmax延長，Cmax下降，但是AUC無顯著性差異。
Tmax
（hr）Cmax
（ng/ml）AUC（nghr/ml）
空腹時0.826.158.8
餐後1.816.854.3
（2）反覆經口給藥
健康成年男子各6名，每天早餐後口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續服用7天，藥物的藥代動力學參數見下表，由於反覆給藥引起的變動很小，T1/2大約為11小時。
此外，老年人和非老年人各6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續服用5天，結果兩組的藥代動力學參數無顯著性差異。
（3）與環孢黴素合用
健康成年男子6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續服用6天，在第6天時。服用匹伐他汀鈣之前1小時，口服2mg的環孢黴素，結果血漿中的藥物AUC增加4.6倍，Cmax增加6.6倍。
（4）與苯氧乙酸類藥物合用（外國人的數據）
健康成年人24名，每日口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續服用6天，從第8天開始合用phenofibrate（非諾貝特）或gemfibrozil（吉非貝齊），連續7天，結果，非諾貝特使得血漿中藥物的AUC增加1.2倍，吉非貝齊使其增加1.4倍。
2、肝功能障礙患者體內動力學
（1）肝硬化患者（外國人數據）
肝硬化患者12名和健康成年人6名單次口服2mg的匹伐他汀鈣，與健康成年人比較，Child-Pugh grade A的患者血漿中藥物Cmax增加1.3倍，AUC增加1.6倍，Child-Pugh grade B的患者血漿中藥物Cmax增加2.7倍，AUC增加3.9倍。
（2）脂肪肝
脂肪肝患者6名和肝功能正常的患者6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續服用7天，藥物代謝動力學參數無太大差異。
3、代謝
匹伐他汀鈣在體內經過內酯環化、側鏈氧化、喹啉環的羥基化以及葡萄糖醛酸化或牛磺酸聚合等代謝過程，主要由糞便排泄（大鼠、狗）。
人體內，血液中主要為原形藥物和內酯代謝物，其它的代謝物有丙酸化物、極少量的8位羥基化產物。尿液中有原形藥物、內酯、脫氫內酯、8位羥基化產物，均為少量。
4、藥物代謝酶
體外人肝微粒體酶代謝試驗表明，匹伐他汀鈣很少量被代謝，主要是被CYP2C9代謝生成8位羥基化產物。
體外CYP亞型抑制試驗表明，對CYP2C9基質的甲苯磺丁脲和CYP3A4基質的睪丸素的代謝無影響。
5、血漿蛋白結合率
匹伐他汀鈣的血漿蛋白結合率較高，與人血漿或4%人血清白蛋白的結合率為99.5%～99.6%，與0.06%人α1酸性糖蛋白的結合率為94.3～94.9%。
6、排泄
健康成年男子6名，分別單次口服2mg、4mg的匹伐他汀鈣，尿液中的排泄率很低，原形藥物小於0.6%，內酯小於1.3%，合計小於2%。
健康成年男子各6名，每天口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續服用7天，原形藥物和內酯產物在尿液中的排泄量沒有隨著用藥時間的推移而增加，給藥結束後，排泄迅速減少。
貯藏
涼暗乾燥處密封保存
包裝
十片/板
有效期
暫定兩年
生產企業
Kowa Company Ltd.
