《刺激敏感型可降解Gemini多嵌段聚氨酯靶向藥物載體的研究》是依託四川大學，由譚鴻擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：刺激敏感型可降解Gemini多嵌段聚氨酯靶向藥物載體的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：譚鴻
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
旨在設計、製備一種能用於癌症治療的新型刺激回響gemini可降解聚氨酯靶向納米給藥載體。通過分子設計、合成具有長疏水烷基鏈的gemini季銨鹽擴鏈劑，以及主鏈含二硫鍵、側鏈能偶聯靶向分子的擴鏈劑，它們與聚己內酯或聚乳酸二元醇、賴氨酸衍生的二異氰酸酯和含腙鍵的甲氧基聚乙二醇製得新型氧化還原敏感的gemini多嵌段聚氨酯。通過自組裝形成多功能聚氨酯靶向納米給藥膠束，該膠束能生物降解、降解產物無毒、兼具主動靶向性和優異的細胞穿透能力，易於細胞內化；禁止電荷和保護靶向分子實現長效循環，並在腫瘤區酸性環境中卸載PEG，使該載體靶向腫瘤細胞和細胞內化更為有效；在腫瘤細胞內谷胱甘肽還原下實現分子鏈斷裂和藥物可控釋放。研究此聚氨酯的結構與性能、體外降解規律和刺激回響、藥物控釋性能和gemini聚氨酯膠束細胞內化機理等。為腫瘤化療提供一種理想的靶向納米給藥體系，並為多功能靶向藥物載體的設計提供新思路和新方法
結題摘要
惡性腫瘤越來越嚴重威脅著人類健康，能在特定腫瘤病灶處，釋放出適量高效抗腫瘤藥物已成為腫瘤化療追求的目標，智慧型的藥物傳遞系統是達到這一目標的理想途徑。本研究利用聚氨酯多嵌段策略，以賴氨酸乙酯二異氰酸酯（LDI）、聚己內酯二元醇（PCL）、gemini季銨鹽二胺擴鏈劑（GA8）、胺基酸衍生的帶有活性基團的新型二元胺擴鏈劑（LGG）、1,4-丁二醇（BDO）、2，2-二硫二乙醇（DHDS），甲氧基聚乙二醇（m-PEG）和含腙鍵甲氧基聚乙二醇（HPEG）為原料，首次採用“分子工程”策略構築主鏈含有氧化還原敏感二硫鍵、側鏈含有gemini雙季銨鹽和具有反應活性的羧基、末端通過pH敏感腙鍵連線PEG鏈段的無毒可降解多嵌段聚氨酯，並可調節腙鍵、二硫鍵、gemini季銨鹽基團和PEG的含量，在膠束表面偶聯單克隆抗體，獲得了多功能一體化並且具有功能開關的智慧型納米藥物載體。該聚氨酯可自組裝形成100 nm左右的球狀膠束或纖維狀膠束，對疏水性抗腫瘤藥物（紫杉醇（PTX）和雷公藤甲素（TP））具有高的載藥量，對TP的載藥量可達到35%，對PTX的載藥量可達到19.9%。聚氨酯膠束在正常生理條件下表面帶負電荷，在腫瘤區域弱酸性環境下由於羧基質子化和含腙鍵PEG外殼的脫落髮生有趣的pH依賴性陰陽離子轉變行為，表面電荷由負轉正，暴露出陽離子和靶向抗體，從而能夠識別正常細胞和腫瘤細胞，在體內外表現出良好的腫瘤靶向性。在腫瘤細胞內較高濃度谷胱甘肽（GSH）作用下，聚合物主鏈中二硫鍵斷裂，導致膠束崩解並迅速釋放出藥物。體內外實驗表明空白膠束和聚氨酯降解產物具有良好的生物相容性，載藥膠束對腫瘤細胞具有顯著的藥效。動物實驗結果表明此多功能聚氨酯藥物載體系統能夠有效改善抗腫瘤藥物的組織分布，給藥30 min後其在腫瘤組織中的藥物濃度分別為肝臟和脾臟中的2.1和2.5倍。動物體內的藥效和藥物動力學研究表明多功能聚氨酯膠束在動物體內同樣具有很好的靶向和抑瘤效果，給藥3周后裸鼠的腫瘤重量和尺寸明顯減小，瘤重抑瘤率高達87.3%。這種新型多重回響多功能聚氨酯膠束能夠大大拓寬高效劇毒藥物TP的治療窗，使其在高劑量下沒有顯著毒性，在較低劑量下對體內腫瘤具有良好的治療效果。本研究成果拓展了聚氨酯材料的套用領域，為靶向藥物載體材料的設計提供了一種新思路，為今後深入研究開發提供了可靠依據，對腫瘤臨床治療具有重要意義。
