《智慧型穩定型細胞內定位輸送納米藥物載體的研究》是依託四川大學，由丁明明擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：智慧型穩定型細胞內定位輸送納米藥物載體的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：丁明明
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
為了實現安全和高效的腫瘤化療，本研究通過分子設計，將pH回響的苯亞胺鍵、氧化還原敏感的二硫鍵、活性羧基和葉酸靶向分子引入生物可降解多嵌段聚氨酯結構中，並使用含有二硫鍵的小分子對所形成的聚氨酯膠束殼-核界面層進行交聯，製備一種智慧型穩定型細胞內定位輸送納米藥物載體，使其實現無毒、可降解、高穩定、長循環、腫瘤靶向、殼卸載、高效細胞內在化、多重刺激回響和藥物控制釋放等多種功能，並且能夠根據需要開關部分功能，從而能夠將抗癌藥物準確、及時、安全地輸送到腫瘤細胞內，達到理想的治療效果。本課題將系統研究這類新型聚氨酯結構與性能之間的關係和科學問題，並探索該智慧型聚合物膠束功能開關對其行為的影響，如交聯和解交聯對穩定性和藥物控釋的影響、PEG外殼禁止和脫落對靶向和細胞內在化機理的影響等，提供一種具有臨床套用潛力的靶向給藥系統，並為智慧型納米藥物載體的設計提供一種新思路和新手段。
結題摘要
癌症是對人類健康和生命最具毀滅性的疾病之一，傳統的化療手段由於藥物的生物利用度低和缺乏選擇性，治療效果非常有限，並且毒副作用大。使用聚合物納米載體靶向給藥是提高藥效和降低毒性的主要手段。為了克服體內複雜的生理屏障，將藥物準確安全地輸送到腫瘤細胞，多功能藥物載體的研究具有重要的意義。針對傳統二嵌段和三嵌段共聚物載體功能單一、結構和性能不易調控、穩定性不足等問題，本研究首先設計和合成一種具有可控還原敏感性的多嵌段聚氨酯材料，通過調節二硫鍵在聚合物主鏈的含量調控聚氨酯膠束的刺激回響性，從而有效控制聚氨酯給藥膠束的藥物釋放速率和抗腫瘤活性。在此基礎上，為了實現聚氨酯膠束的多功能化和靶向開關，設計併合成胱胺酸衍生的可點擊多功能二胺擴鏈劑（Cys-PA）和含有pH敏感苯甲醯亞胺鍵的聚乙二醇單甲醚（BPEG），並以此為原料合成了新型可點擊多重刺激敏感多功能聚氨酯。通過自組裝製備具有低臨界膠束濃度和高載藥量的可點擊聚氨酯膠束，利用濁度、粒徑和形貌變化及藥物釋放實驗證明聚氨酯膠束在正常生理環境下具有較高的穩定性，其藥物釋放速率緩慢；在pH 6.5條件下PEG外殼脫落，粒徑略有增大，但載體仍能保持殼核結構，藥物釋放速度增加不明顯；在細胞內弱酸性和谷胱甘肽（GSH）作用下膠束被破壞，導致藥物快速釋放。利用點擊化學在聚氨酯膠束表面引入葉酸靶向分子，通過細胞實驗證實偶聯葉酸的聚氨酯載體對腫瘤細胞具有良好的靶向性，且在pH 6.5的弱酸性環境下由於膠束PEG外殼的脫落，其靶向能力和細胞內在化程度顯著提高。含有二硫鍵的多功能膠束相比非敏感膠束能更有效地在細胞內釋放出藥物，因而具有更高的抗腫瘤活性。為了實現多功能聚氨酯藥物載體的可逆交聯穩定，合成一種新型還原敏感二疊氮交聯劑，通過點擊化學對可點擊多重刺激敏感聚氨酯膠束界面進行可逆交聯。交聯後的聚氨酯膠束具有良好的稀釋穩定性和刺激回響性，在中性或弱酸性環境中藥物釋放速度非常緩慢，而在細胞內弱酸性和還原性條件下釋放速率顯著提高，這說明該多功能聚氨酯交聯膠束能夠實現藥物釋放功能開關。此外，交聯膠束相比非交聯體系能夠實現更加高效的細胞內藥物傳遞。本研究為多功能靶向納米藥物載體的設計提供了一種新思路和新手段，所製備的智慧型聚氨酯膠束具有良好的生物相容性、優異的多功能性，並且能夠根據需要實現功能開關，在靶向藥物傳輸和癌症治療領域具有廣闊的套用前景。
